Las proteínas asociadas a la membrana juegan un papel vital en una variedad de procesos celulares, sin embargo, se sabe poco sobre el mecanismo de asociación de la membrana.
La fosfolipasa A, asociada a lipoproteínas (Lp-PLA) es una de esas proteínas con un importante papel en la salud cardiovascular, pero se desconocía su mecanismo de acción sobre la membrana de fosfolípidos. Para abordar esto, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego utilizaron herramientas experimentales y computacionales de última generación para mostrar exactamente cómo la enzima interactúa con la membrana y extrae sus sustratos específicos.
Lp-PLA 2 funciona en las lipoproteínas en el torrente sanguíneo, incluidas las formas comunes como las lipoproteínas de baja y alta densidad (LDL y HDL). Estas partículas de lipoproteínas están formadas por una capa esférica de fosfolípidos que rodea una gota de ésteres de grasa y colesterol. Con el tiempo, los fosfolípidos en esta capa externa se oxidan, atrayendo radicales libres y una mayor oxidación, lo que contribuye a la acumulación de placa y enfermedades cardiovasculares.
Lp-PLA 2 extrae estos fosfolípidos oxidados de la membrana de la lipoproteína y libera sus ácidos grasos para que se sigan metabolizando. Comprender exactamente cómo funciona este proceso crea nuevas oportunidades para la terapia contra las enfermedades cardiovasculares.
Nuevas simulaciones revelan el mecanismo de acción y la especificidad de sustrato de la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas, un biomarcador de enfermedades cardiovasculares
"Estoy muy contento de que hayamos podido profundizar mucho más que nunca en cómo funciona esta enzima. Usando los últimos avances en lipidómica y simulaciones de dinámica molecular computacional, obtuvimos una imagen que vale más que mil palabras. Ahora tenemos películas que muestran cómo funciona esta enzima a nivel atómico, y eso debería ayudarnos a descubrir formas de activar o desactivar la enzima según sea necesario para la salud", ha señalado uno de los investigadores.
Este enfoque avanzado reveló una región peptídica específica que consiste en dos hélices alfa conectadas con un bucle que actúa como una puerta al sitio activo de la enzima. Por lo general, esta puerta está en una posición "cerrada", pero cuando la Lp-PLA 2 se une a la membrana de fosfolípidos, sufre un cambio conformacional alostérico que abre la puerta y aumenta el volumen del sitio activo.
El equipo de investigadores también mostró por qué sustratos de fosfolípidos oxidados Lp-PLA 2 tiene mayor afinidad. Además, identificaron un bolsillo de unión distinto de los bolsillos de unión de inhibidores de fármacos conocidos, que puede servir como un nuevo objetivo para futuros fármacos terapéuticos.
"Las enzimas PLA 2 tienen todo tipo de funciones importantes en la inflamación, la digestión, la salud del cerebro y más, por lo que es sorprendente ver que esta amplia variedad de enzimas muestra una estrategia de acción similar. Hemos estado estudiando esta superfamilia de enzimas durante casi 50 años, por lo que finalmente tener esta imagen completa de cómo funcionan es realmente satisfactorio, y todo el campo avanza", han concluido.