Investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard han avanzado en la tecnología de edición genética, logrando insertar o reemplazar genes enteros en el genoma de células humanas. Esta nueva técnica podría utilizarse para aplicaciones terapéuticas en el futuro. En concreto, el laboratorio de David Liu ha sido el encargado de llevar a cabo este avance que podría permitir el desarrollo de una terapia génica única para enfermedades como la fibrosis quística, las cuales son provocadas por múltiples mutaciones en un gen. Este enfoque facilitaría la inserción de una copia sana del gen en su ubicación correcta dentro del genoma, evitando la necesidad de crear terapias específicas para cada mutación con técnicas de edición genética que solo permiten ediciones menores.
“El nuevo método utiliza una combinación de edición primaria, que puede realizar directamente una amplia gama de ediciones de hasta unos 100 o 200 pares de bases, y enzimas recombinasas recientemente desarrolladas que insertan de manera eficiente grandes fragmentos de ADN de miles de pares de bases de longitud en sitios específicos del genoma”, explica el estudio. Este sistema, denominado eePASSIGE, puede realizar ediciones genéticas con una eficacia superior a la de otros métodos similares.
"Con estas eficiencias, esperamos que muchas, si no la mayoría, de las enfermedades genéticas con pérdida de función puedan mejorarse o recuperarse"
“Hasta donde sabemos, este es uno de los primeros ejemplos de integración de genes específicos y programables en células de mamíferos que satisface los principales criterios de posible relevancia terapéutica”, afirma Liu, autor principal del estudio, profesor Richard Merkin y director del Instituto Merkin de Tecnologías Transformativas en Atención Sanitaria del Broad, profesor de la Universidad de Harvard e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. “Con estas eficiencias, esperamos que muchas, si no la mayoría, de las enfermedades genéticas con pérdida de función puedan mejorarse o recuperarse, si la eficiencia que observamos en las células humanas cultivadas se puede trasladar a un entorno clínico”.
En este estudio también colaboraron los grupos de Mark Osborn, de la Universidad de Minnesota, y Elliot Chaikof, del Centro Médico Beth Israel Deaconess, siendo los primeros coautores la estudiante de posgrado Smriti Pandey y el investigador postdoctoral Daniel Gao, ambos del equipo de Liu.
“Este sistema ofrece oportunidades prometedoras para las terapias celulares, ya que se puede utilizar para insertar genes con precisión en células fuera del cuerpo antes de administrarlos a los pacientes para tratar enfermedades, entre otras aplicaciones”, señala Pandey. El investigador Daniel Gao también sostiene: “Es emocionante ver la alta eficiencia y versatilidad de eePASSIGE, que podría permitir una nueva categoría de medicamentos genómicos. También esperamos que sea una herramienta que los científicos de toda la comunidad de investigación puedan usar para estudiar cuestiones biológicas básicas”.
¿QUÉ MEJORAS OFRECE ESTA TÉCNICA?
La edición primaria ha sido utilizada para realizar cambios en el ADN que abarcan hasta docenas de pares de bases, suficientes para corregir la mayoría de las mutaciones patógenas conocidas. Sin embargo, insertar genes completos, a menudo de miles de pares de bases, en su ubicación exacta en el genoma, ha sido un objetivo difícil de alcanzar en el campo de la edición genética, que ahora podría estar más cerca gracias a este avance.
En 2021, el laboratorio de Liu dio un paso clave al desarrollar el método twinPE, que instalaba "sitios de aterrizaje" de recombinasa en el genoma y utilizaba enzimas recombinasas naturales como Bxb1 para insertar nuevo ADN en estos sitios editados. Prime Medicine, una empresa cofundada por Liu, comenzó a usar esta tecnología, denominada PASSIGE, para desarrollar tratamientos para enfermedades genéticas.
Usando la herramienta PACE, desarrollaron versiones más eficientes de Bxb1, mejorando significativamente el método eePASSIGE
Sin embargo, PASSIGE solo lograba modificar una fracción modesta de células, suficiente para tratar algunas enfermedades, pero no la mayoría de las que resultan de la pérdida de un gen funcional. En el nuevo trabajo, el equipo de Liu se enfocó en mejorar la eficiencia de edición de PASSIGE, descubriendo que la recombinasa Bxb1 limitaba su eficacia. Usando la herramienta PACE, desarrollaron versiones más eficientes de Bxb1, mejorando significativamente el método eePASSIGE, que ahora integra genes en un 30% de las células, cuatro veces más que la técnica original y 16 veces más que el método PASTE.
Liu señaló que el sistema eePASSIGE ofrece una base sólida para estudios que integren copias sanas de genes en sitios específicos de modelos animales y celulares para tratar trastornos genéticos de pérdida de función. Su equipo ahora trabaja en combinar eePASSIGE con sistemas de administración como partículas similares a virus (eVLP) que puedan superar los desafíos tradicionales en la entrega de editores de genes en el cuerpo humano.