Imaginemos que se pudiera curar el cáncer apuntando de forma certera a un gen diminuto. Imaginemos, además, que ese pequeño gen se encuentra presente en los principales tipos de cáncer con mayor incidencia en la población como son los de mama, próstata, pulmón, hígado y colon. Vamos un paso más allá e imaginemos también, que este gen no es esencial para el desarrollo de la vida por lo podría ser atacado con pocos o ningún efecto secundario.
Este fue el punto de partida de la investigación iniciada hace más de 15 años por el biólogo experto en cáncer Yibin Kang, investigador del campo de la Biología Molecular de la Universidad de Princeton. Su trabajo se ha focalizado en un gen poco conocido, peor mortal, denominado MTDH y que ahora, tras años de investigación, ha conseguido desactivar en ratones y en tejido humano. De acuerdo con sus previsiones el tratamiento en el que se encuentra trabajando podría estar listo para aplicarse en humanos en tan solo unos años. Los resultados de su investigación han sido publicados en la revista Nature Cancer.
“No se puede encontrar un objetivo farmacológico mejor que este: MTDH. Es importante para la mayoría de los cánceres humanos importantes, no es importante para las células normales y puede ser eliminado sin efectos secundarios”, declara en la referida publicación Kang.
“Hemos identificado un compuesto que hemos demostrado que es eficaz contra el cáncer y que aumenta su eficacia si se combina con quimioterapia e inmunoterapia. Aunque los cánceres metastásicos dan miedo, si averiguamos cómo funcionan, determinando su dependencia de ciertas vías clave como la MTDH, podemos atacarlos y hacerlos susceptibles al tratamiento”.Durante años el experto ha centrado su investigación en la metástasis, el término para hacer referencia a la propagación de un cáncer de un lugar a varios del cuerpo. Un proceso mortal. Mientras que el 99% de los pacientes con cáncer de mama sobreviven cinco años después del diagnóstico, solo el 29% lo hace si el cáncer ha desarrollado metástasis según las cifras del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos.
“El cáncer de mama metastásico causa más de 40.000 muertes anuales en Estados Unidos. Y las pacientes no están respondiendo bien a tratamientos estándar como la quimioterapia, terapias dirigidas o la inmunoterapia”, señala Minhong Shen, investigador asociado en el laboratorio de Kang y autor de uno de los artículos publicados. “Nuestro trabajo identificó una serie de compuestos químicos que podrían mejorar significativamente las tasas de respuesta a la quimioterapia e inmunoterapia en modelos con ratones con cáncer de mama metastásico. Estos compuestos tienen un gran potencial terapéutico”.
“No se puede encontrar un objetivo farmacológico mejor que este: MTDH. Es importante para la mayoría de los cánceres humanos importantes, no es importante para las células normales y puede ser eliminado sin efectos secundarios”
La investigación dirigida por Kang ha encontrado una clave para desbloquear una posible solución al problema de la metástasis. Han diseñado una pequeña molécula parecida a un fármaco para neutralizar esta propiedad mortal del cáncer. Hasta la fecha ha reportado importantes éxitos en ensayos preclínicos.
En 2004 la MTDH se identificó por primera vez como un gen implicado en los tumores de mama metastásicos en ratones. El descubrimiento no recibió mucha atención hasta el trabajo publicado por Kang en 2009 que mostró la amplificación de la MTDH, lo que significa que producía proteínas MTDH en niveles anormalmente altos en comparación con las células normales, en el 30-40% de las muestras de tumores de pacientes con cáncer de mama. La MTDH se encontraba detrás la metástasis y de la quimiorresitencia.
La investigación de su equipo continuó, y su siguiente conjunto de avances, publicado en una serie de artículos en 2014, mostró que la MTDH es vital para que el cáncer prospere y metastatice. Los ratones sin el gen crecieron normalmente, lo que demuestra que no es esencial para una vida normal. Y lo que es más importante, si esos ratones contrajeron cáncer de mama, tenían significativamente menos tumores y esos tumores no hicieron metástasis.
"Básicamente, en la mayoría de los cánceres humanos importantes, este gen es esencial para la progresión del cáncer y todas las cosas terribles asociadas con el cáncer y, sin embargo, no parece ser importante para el desarrollo normal", expone Kang. "Los ratones pueden crecer, reproducirse y vivir normalmente sin este gen"
El equipo de Kang pronto descubrió que lo mismo era cierto para el cáncer de próstata y luego para el cáncer de pulmón y colorrectal. Otros equipos confirmaron resultados similares para el cáncer de hígado y muchos otros cánceres.
"Básicamente, en la mayoría de los cánceres humanos importantes, este gen es esencial para la progresión del cáncer y todas las cosas terribles asociadas con el cáncer y, sin embargo, no parece ser importante para el desarrollo normal", expone Kang. "Los ratones pueden crecer, reproducirse y vivir normalmente sin este gen, por lo que sabíamos que sería un gran objetivo farmacológico".
Casi al mismo tiempo, la estructura cristalina de MTDH reveló que la proteína tiene dos proyecciones en forma de dedos que se acomodan en dos bolsillos en la superficie de otra proteína, SND1, "como dos dedos que se clavan en los agujeros de una bola de boliche", apunta Kang cuyos experimentos han demostrado la estrecha relación entre MTDH y SND1 ya que dependen el uno del otro.
Eso les dio a los investigadores una idea de cómo abordar la MTDH, que no habían podido desactivar de frente: si pudieran interrumpir esta conexión con SND1, neutralizarían los efectos peligrosos de la MTDH. Examinaron minuciosamente las moléculas en el Small Molecule Screening Center, una biblioteca de compuestos que se encuentra en el Departamento de Química de Princeton, hasta que encontraron una molécula que puede llenar uno de los dos bolsillos profundos, los agujeros de la bola de boliche, evitando así que las proteínas se entrelacen. "Sabíamos por la estructura del cristal cuál era la forma del ojo de la cerradura, así que seguimos buscando hasta que encontramos la llave", señala Kang.
"Tiene un medicamento que desactiva estos dos importantes mecanismos, la supervivencia y el escape, de la célula cancerosa. Y lo más importante es que el fármaco tiene muy poca toxicidad. Cuando lo probamos en ratones, no hubo ningún efecto secundario"
Más de una década después de confirmar que MTDH sería un buen objetivo, finalmente encontraron la bala de plata. Porque si bien es importante demostrar que los ratones nacidos sin MTDH son resistentes al cáncer, eso no ayuda a los pacientes, cuyos genes no se pueden reescribir.
"En 2014, mostramos lo que sucede si se elimina un gen al nacer", explica Kang. “Esta vez, mostramos que después de que el tumor ya se haya desarrollado completamente y se convierta en un cáncer potencialmente mortal, podemos eliminar la función de este gen. Descubrimos que ya sea que lo haga genéticamente o farmacológicamente con nuestro compuesto, obtendrá el mismo resultado".
Kang y su equipo han demostrado que la MTDH tiene dos mecanismos principales: ayuda a los tumores a sobrevivir al estrés que comúnmente experimentan a medida que crecen o bajo el tratamiento de quimioterapia, además de amortiguar el “grito de alarma” que proviene de los órganos invadidos por tumores.
"Ahora, con fármaco, reactivamos el sistema de alarma", expone Kang. Posteriormente, el fármaco hace que los tumores sean mucho más susceptibles tanto a la quimioterapia como a las inmunoterapias. “En los tejidos normales, las células sanas generalmente no están bajo estrés ni presentan señales que puedan ser reconocidas como extrañas por el sistema inmunológico, por eso la MTDH no es esencial para los tejidos normales. En esencia, la MTDH es un 'gen de aptitud del cáncer' por excelencia que las células malignas requieren exclusivamente para sobrevivir y prosperar".
Continuó: “Internamente, la célula tumoral necesita MTDH para sobrevivir, y externamente, la necesita para esconderse del sistema inmunológico. Entonces, tiene un medicamento que desactiva estos dos importantes mecanismos, la supervivencia y el escape, de la célula cancerosa. Y lo más importante es que el fármaco tiene muy poca toxicidad. Cuando lo probamos en ratones, no hubo ningún efecto secundario. Eso es lo mejor de todos los mundos: dos mecanismos que atacan un tumor, muy pocos efectos secundarios en los tejidos normales y, lo mejor de todo, esto no es para un tipo específico de cáncer, sino para todos los tipos principales de cáncer".