Químicos del MIT han desarrollado una forma novedosa de sintetizar himastatina, un compuesto natural que ha mostrado potencial como antibiótico.
Concretamente, usando su nueva síntesis, los investigadores pudieron no solo producir himastatina sino también generar variantes de la molécula, algunas de las cuales también mostraron actividad antimicrobiana. También descubrieron que el compuesto parece matar bacterias al romper sus membranas celulares. Los investigadores ahora esperan diseñar otras moléculas que podrían tener una actividad antibiótica aún más fuerte.
La himastatina, que es producida por una especie de bacteria del suelo, se descubrió por primera vez en la década de 1990. En estudios con animales, se encontró que tenía actividad anticancerígena, pero las dosis requeridas tenían efectos secundarios tóxicos. El compuesto también mostró actividad antimicrobiana potencial, pero, según los investigadores, ese potencial no se ha explorado en detalle.
La himastatina es una molécula compleja que consta de dos subunidades idénticas, conocidas como monómeros, que se unen para formar un dímero. Las dos subunidades están unidas por un enlace que conecta un anillo de seis carbonos en uno de los monómeros con el anillo idéntico en el otro monómero.
El compuesto también mostró actividad antimicrobiana potencial, pero, según los investigadores, ese potencial no se ha explorado en detalle
Este enlace carbono-carbono es fundamental para la actividad antimicrobiana de la molécula. En esfuerzos anteriores para sintetizar la himastatina, los investigadores intentaron hacer ese enlace primero, utilizando dos subunidades simples, y luego agregaron grupos químicos más complejos a los monómeros.
TECNOLOGÍA DE SÍNTESIS RÁPIDA DE PÉPTIDOS
El equipo del MIT adoptó un enfoque diferente, inspirado en la forma en que se realiza esta reacción en las bacterias que producen himastatina. Esas bacterias tienen una enzima que puede unir los dos monómeros como el último paso de la síntesis, al convertir cada uno de los átomos de carbono que deben unirse en radicales altamente reactivos.
Para imitar ese proceso, los investigadores primero construyeron monómeros complejos a partir de bloques de construcción de aminoácidos, con la ayuda de una tecnología de síntesis rápida de péptidos desarrollada previamente por el laboratorio de Pentelute.
Luego, los investigadores utilizaron una nueva estrategia de dimerización desarrollada en el laboratorio de Movassaghi para conectar dos moléculas complejas. Esta nueva dimerización se basa en la oxidación de la anilina para formar radicales de carbono en cada molécula. Estos radicales pueden reaccionar para formar el enlace carbono-carbono que une a los dos monómeros. Con este enfoque, los investigadores pueden crear dímeros que contengan diferentes tipos de subunidades, además de los dímeros de himastatina naturales.
INTERRUPCIÓN DE LA MEMBRANA
Una de las variantes que crearon los investigadores tiene una etiqueta fluorescente, que usaron para visualizar cómo interactúa la himastatina con las células bacterianas. Usando estas sondas fluorescentes, los investigadores encontraron que la droga se acumula en las membranas de las células bacterianas. Esto los llevó a plantear la hipótesis de que funciona al alterar la membrana celular, que también es un mecanismo utilizado por al menos un antibiótico aprobado por la FDA, la daptomicina.
Los investigadores también diseñaron varias otras variantes de himastatina intercambiando diferentes átomos en partes específicas de la molécula y probaron su actividad antimicrobiana contra seis cepas bacterianas. Descubrieron que algunos de estos compuestos tenían una fuerte actividad, pero solo si incluían un monómero natural junto con otro diferente. Los investigadores ahora planean diseñar más variantes que esperan que puedan tener una actividad antibiótica más potente.