Los científicos han propuesto un modelo que podría predecir cómo evolucionará la resistencia a los antibióticos en respuesta a diferentes combinaciones de tratamientos, según un estudio publicado el 22 de julio en eLife. La investigación podría ayudar a los médicos a optimizar la elección, el momento, la dosis y la secuencia de antibióticos utilizados para tratar infecciones comunes, ayudando a detener la creciente amenaza de la resistencia a los antibióticos en la medicina moderna.
"Las combinaciones de fármacos son un enfoque particularmente prometedor para ralentizar la resistencia, pero los impactos evolutivos de la terapia combinada siguen siendo difíciles de predecir, especialmente en un entorno clínico", explica la primera autora Erida Gjini e investigadora del Departamento de Matemáticas del Instituto Superior Técnico de la Universidad de Lisboa, Portugal. “Las interacciones entre antibióticos pueden acelerar, reducir o incluso revertir la evolución de la resistencia, y la resistencia a un fármaco también puede influir en la resistencia a otro. Estas interacciones involucran genes, vías evolutivas en competencia y factores de estrés externos, lo que lo convierte en un escenario complejo de separar".
En su estudio, Gjini y el coautor Kevin Wood de la Universidad de Michigan, EE. UU., buscaron simplificar las cosas. Tomaron una medida fundamental de la aptitud de los microbios, su tasa de crecimiento, medida por una curva de crecimiento simple a lo largo del tiempo, y la vincularon con la resistencia a dos fármacos teóricos. En el modelo, asumieron que aquellos resistentes a fármacos responden a una alta concentración de medicamento exactamente de la misma manera que las células sensibles a fármacos responden a una concentración baja. Esta suposición de cambio de escala significa que el comportamiento de crecimiento de los mutantes se puede inferir del comportamiento de las células ancestrales (sensibles), simplemente midiendo su crecimiento en un rango de concentraciones. Luego, el equipo conectó esta suposición a una famosa relación estadística, llamada ecuación de precio, para explicar cómo la resistencia a los fármacos y la resistencia cruzada impacta en la forma en que las poblaciones evolucionan cuantitativamente la resistencia y se adaptan a las combinaciones de fármacos.
El modelo podría predecir cómo evolucionará la resistencia a los antibióticos en respuesta diferentes combinaciones de tratamientos
Este modelo de cambio de escala mostró que la selección de los rasgos de resistencia está determinada tanto por la interacción del fármaco como por la resistencia cruzada (donde las células desarrollan resistencia a uno de los fármacos y se vuelven resistentes al segundo fármaco al mismo tiempo). Una mezcla de dos medicamentos en el modelo conduce a trayectorias de crecimiento y tasas de adaptación al crecimiento marcadamente diferentes, dependiendo de cómo interactúan estos. Por ejemplo, la adaptación al crecimiento puede ralentizarse con fármacos que se debilitan mutuamente (fármacos que interactúan de forma "antagónica''), pero el efecto puede atenuarse o incluso revertirse si la resistencia a un fármaco está muy correlacionada con la resistencia al otro. Las predicciones del modelo ayudan a explicar el comportamiento contrario a la intuición observado en experimentos anteriores, como la evolución más lenta que se observa cuando las combinaciones de tigeciclina y ciprofloxacina, dos antibióticos comúnmente utilizados en entornos clínicos, se aplican simultáneamente al patógeno oportunista Enterococcus faecalis.
Una vez establecido el modelo básico, el equipo agregó el efecto de las mutaciones sobre la resistencia a los medicamentos. Observaron dos rutas diferentes para acumular mutaciones: en la primera, había una ruta uniforme entre la genética ancestral y todas las posibles combinaciones de mutaciones. En el segundo, asumieron que las mutaciones deben surgir en una secuencia específica. Utilizaron una combinación teórica de dos fármacos, uno en una dosis más alta que el otro, y encontraron que la vía secuencial conduce a una adaptación más lenta del crecimiento, lo que refleja su evolución al primer mutante más apto antes de adaptarse más.
COMBINACIONES DE TIGECICLINA Y CIPROFLOXACINA
Además de poder incluir mutaciones en el modelo, el equipo también probó si podían predecir los efectos de diferentes tiempos y secuencias de tratamiento con antibióticos. Estudiaron dos regímenes secuenciales, A y B, basados en diferentes combinaciones de dosis de tigeciclina y ciprofloxacina. Descubrieron que tanto los niveles de resistencia a los dos fármacos como la tasa de crecimiento aumentan durante el tratamiento, como anticiparon. Pero la dinámica de este aumento depende de la duración relativa de cada tratamiento y la duración total del tratamiento.
"Hemos construido un modelo que incorpora interacciones farmacológicas y resistencia cruzada para predecir cómo se adaptarán los microbios con el tiempo de una manera que luego pueda medirse experimentalmente", concluye el coautor Wood, profesor asociado en los departamentos de UM. Biofísica y Física. “En contraste con los enfoques clásicos basados en la genética para estudiar la resistencia a los medicamentos, utilizamos suposiciones de escala simples, algo que se usa comúnmente en física, para reducir drásticamente la complejidad del problema. El enfoque nos ayuda a desentrañar una serie de efectos evolutivos en competencia y, eventualmente, puede ofrecer un marco para optimizar los tratamientos multifármacos dependientes del tiempo ".