En las leucemias crónicas, el bloqueo de la quinasa hiperactiva JAK2 mediante un enfoque de terapia dirigida solo mitiga los síntomas de los pacientes, pero no puede cambiar realmente el curso de la enfermedad.
Ahora, un estudio de la Universidad de Basilea ha demostrado que es posible mejorar los efectos terapéuticos inhibiendo adicionalmente una vía de señalización específica.
En las neoplasias mieloproliferativas, una forma de leucemia crónica, el cuerpo produce constantemente demasiadas células sanguíneas, como eritrocitos, plaquetas y granulocitos. Esto puede provocar trombosis, agrandamiento del bazo y síntomas constitucionales como pérdida de peso, dolor de huesos y fatiga.
La enfermedad se desencadena por mutaciones que hacen que la tirosina quinasa JAK2 esté permanentemente activa, en lugar de activarse solo cuando sea necesario. Esto significa que la médula ósea recibe constantemente señales para producir nuevas células sanguíneas. Desde hace unos diez años, se utilizan inhibidores que tienen como objetivo limitar la actividad de JAK2.
DEFICIENCIAS DE LA MONOTERAPIA CON INHIBIDORES DE JAK2
"Las expectativas que teníamos para el tratamiento con inhibidores de JAK2 no se han cumplido por completo", ha explicado la profesora Sara Christina Meyer, líder del equipo de investigación de Malignidades mieloides en el Departamento de Biomedicina de la Universidad de Basilea y médico asistente en Hematología en el Hospital Universitario de Basilea (USB).
Si bien los síntomas mejoran, la proporción de células leucémicas en la sangre permanece alta y, después de algunos años, los pacientes a menudo ya no responden al tratamiento. "Estamos abordando la cuestión de por qué esta terapia dirigida no es más eficaz", ha añadido la profesora.
La eficacia del tratamiento con inhibidor de JAK2 mejoró cuando se combinó con la selección de ERK1/2
Por ello, el equipo de investigación se ha centrado en la vía de señalización MAPK, que está involucrada en el desarrollo de varios cánceres y está controlada por JAK2 en las neoplasias mieloproliferativas. “Hemos descubierto en estudios anteriores que esta vía de señalización permanece activa a pesar de la inhibición de JAK2 y continúa estimulando la hematopoyesis”, ha detallado Meyer.
Por lo tanto, para llegar a la raíz del problema, los investigadores desactivaron ERK1/2, un componente importante de la vía de señalización MAPK, además de JAK2, e investigaron si tal dirección combinada funciona mejor en la lucha contra la leucemia.
Para ello, los investigadores han utilizado tres sistemas de prueba diferentes: cultivos de células de leucemia establecidos, modelos de ratón para la leucemia mieloide y muestras de sangre y médula ósea de pacientes.
Para desactivar ERK1/2, utilizaron inhibidores que han estado disponibles recientemente y bloquean específicamente ERK1/2. En los modelos de ratón, los investigadores también desactivaron los genes de ERK1/2 utilizando métodos de biología molecular.
LA COMBINACIÓN ERK1/2 FUNCIONÓ MEJOR
En los tres enfoques de prueba, la eficacia del tratamiento con inhibidor de JAK2 mejoró cuando se combinó con la selección de ERK1/2. Esto se vio por una reducción en la producción de células sanguíneas y, en el modelo de ratón, una reducción del tamaño del bazo.
En este sentido, los investigadores han encontrado “alentador” que el tratamiento combinado reduzca la proporción de células leucémicas en la sangre y la médula ósea, lo que casi nunca ocurre con los inhibidores de JAK2 como agentes únicos y, de hecho, podría alterar el curso de la enfermedad a largo plazo.
Gracias a estos resultados, el nuevo enfoque de terapia combinada se ha implementado rápidamente en un ensayo clínico internacional de fase 1/2 y ya se está utilizando en un pequeño número de pacientes.