La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control puede funcionar bien para tratar el cáncer, pero solo una minoría de pacientes responde a la terapia. Ahora, investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham han demostrado, en experimentos preclínicos, cómo identificar tumores que no responden y mejorar su respuesta a la inmunoterapia, como lo demuestra el crecimiento tumoral limitado y la supervivencia prolongada.
Debido a que su paradigma de tratamiento utiliza un agente de imágenes en investigación y una nueva terapia con medicamentos que están permitidos para uso humano, los investigadores indican que los médicos podrían comenzar inmediatamente la investigación en pacientes para probar la eficacia de este enfoque personalizado.
El agente de obtención de imágenes que utilizaron es 18 F-FMISO, que se une a las partes del cuerpo que tienen poco oxígeno. El 18 F-FMISO radiactivo se puede detectar mediantetomografías por emisión de positrones (PET). Esto permite obtener imágenes hipóxicas (falta de oxígeno) rápidas y no invasivas de todo el cuerpo. El 18 F-FMISO ha sido investigado previamente por otros para monitorear la respuesta a algunos tratamientos contra el cáncer, pero no se había investigado en asociación con inmunoterapia.
La hipoxia o bajo nivel de oxígeno, es una característica común de muchos microambientes tumorales, donde puede suprimir la inmunidad antitumoral. Los investigadores se preguntaron si la hipoxia podría distinguir los tumores que responderían o no a la inmunoterapia. Para ello, utilizaron modelos de ratón de cáncer colorrectal y cáncer de mama triple negativo.
Los investigadores midieron la hipoxia en los sitios del tumor antes de comenzar la inmunoterapia y luego nuevamente a los cinco días de iniciada la inmunoterapia. Algunos tumores de cada tipo mostraron niveles de oxigenación relativamente estables desde el día 0 hasta el día 5, aunque otros tumores mostraron un aumento significativo de la hipoxia el día 5. Este aumento de la hipoxia no se debió al tamaño del tumor. Al seguir los cambios posteriores en el volumen del tumor y la mortalidad general, el equipo pudo utilizar imágenes cuantificadas de las tomografías por emisión de positrones para estratificar los tumores en respondedores, que mostraron un crecimiento tumoral limitado y una mejor supervivencia, o no respondedores que mostraron un mayor crecimiento tumoral y una peor supervivencia.
Los investigadores midieron la hipoxia en los sitios del tumor antes de comenzar la inmunoterapia y luego nuevamente a los cinco días de iniciada la inmunoterapia
Dado que el aumento de la hipoxia tumoral precedió al crecimiento anatómico de los tumores, esto parece ser un biomarcador potencial para predecir la resistencia al bloqueo de los puntos de control.
Precisamente, encontraron que los respondedores y los no respondedores diferían mucho en términos de proinflamación versus inmunosupresión. La investigación de los tumores extirpados mostró que la mayoría de los tumores normóxicos tenían un fenotipo inflamado en general, mientras que la mayoría de los tumores hipóxicos no estaban inflamados. El análisis de la expresión del ARNm para una serie de vías de señalización inmunológica mostró que los tumores normóxicos habían aumentado significativamente la expresión de proteínas de señalización inmunitaria adaptativas, quimiocinas, citocinas e interleucinas.
Funcionalmente, los tumores normóxicos contenían un número relativo significativamente menor de células T asesinas CD8 agotadas que ya no pueden controlar la progresión tumoral, en comparación con los tumores hipóxicos. Las células dendríticas, una parte importante del sistema inmunológico adaptativo, estaban relativamente enriquecidas en tumores normóxicos en comparación con los tumores hipóxicos, y los tumores normóxicos contenían una mayor cantidad de linfocitos y macrófagos infiltrantes de tumores. Todos estos indicaron una correlación directa entre la presencia de células inmunes y los niveles de oxigenación.
Los tumores también diferían en la organización espacial de las células inmunes. Los tumores normóxicos mostraron una estratificación y estructura organizada de células presentadoras de antígenos como macrófagos y células dendríticas, mientras que los tumores hipóxicos tenían menos organización estructural de las células inmunes. Los tumores que respondieron normóxicos también tuvieron un aumento tanto en los macrófagos M1 activados clásicamente como en los macrófagos M2 activados alternativamente, lo que es consistente con una respuesta inmune proinflamatoria T H 1 por las células T colaboradoras. De acuerdo con eso, los tumores normóxicos mostraron un aumento de la señalización de T H 1 a través de las vías de señalización del patrón molecular asociado al daño, o DAMP, incluidos los marcadores posteriores de la activación exitosa de las células T.
MEJORAR LA RESPUESTA DE INMUNOTERAPIA DE LOS TUMORES INMUNOSUPRESORES HIPÓXICOS
Pero, ¿qué hay de mejorar la respuesta de inmunoterapia de los tumores inmunosupresores hipóxicos? Esa pregunta implicó el uso de un nuevo fármaco en investigación, evofosfamida, que de hecho resultó ser beneficioso en los modelos de ratón de cáncer colorrectal y cáncer de mama triple negativo.
Evofosfamida es un profármaco que se activa solo en ambientes hipóxicos, como los comunes en los tumores sólidos humanos. El fármaco activo hace que las células sufran muerte celular programada, o apoptosis, que liberaría proteínas DAMP.
Después de que los investigadores de la UAB estratificaron los tumores mediante imágenes de PET con 18 F-FMISO, se administró el profármaco evofosfamida a los ratones que tenían tumores hipóxicos, junto con inmunoterapia continua. En los controles, el tratamiento con inmunoterapia solo para los tumores normóxicos redujo el volumen del tumor y prolongó la supervivencia general. Sin embargo, el tratamiento con inmunoterapia solo para los tumores hipóxicos no controló el crecimiento del tumor y no logró mejorar la supervivencia. El tratamiento con evofosfamida administrado sin terapia tuvo un efecto insignificante.
Sin embargo, la adición de evofosfamida a los tumores hipóxicos sometidos a inmunoterapia redujo significativamente la hipoxia y mejoró la eficacia terapéutica general. Esto se midió mediante una reducción significativa en el volumen del tumor y una mayor supervivencia general de los ratones.