El trastorno progresivo hereditario de la fibrosis quística (FQ) causa un daño severo a los pulmones y otros tejidos del cuerpo al afectar las células que producen moco, sudor y jugos digestivos. En individuos portadores de mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que codifica un canal iónico que controla el flujo de iones y agua dentro y fuera de las células, el moco de las vías respiratorias y otros conductos, que normalmente es delgado y resbaladizo, se vuelve pegajoso y espeso; por lo tanto, en lugar de actuar como lubricante, se convierte en un coagulante.
Los avances en las pruebas de detección de pacientes y las terapias innovadoras permiten que los pacientes con FQ vivan ahora hasta mediados o finales de los 30 o 40 años, a veces incluso más. Sin embargo, incluso el 90% de los pacientes con la mutación CFTR más común, llamada ΔF508, que pueden tratarse con los medicamentos disponibles, todavía están plagados de bacterias que se asientan en su moco, lo que causa inflamación en sus pulmones. Los episodios repetidos de infección e inflamación, así como una inflamación crónica de menor grado entre infecciones, debilitan y cicatrizan gradualmente las vías respiratorias de los pacientes, lo que finalmente hace que sus sistemas respiratorios fallen. Para el 10% restante de los pacientes con otras mutaciones de CFTR, aún no existen tratamientos dirigidos. Una barrera importante para el desarrollo de tratamientos nuevos y que se necesitan con urgencia es la falta de recursos humanos in vitro.
Ahora, un equipo de investigación multidisciplinario en el Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica de Harvard han desarrollado un dispositivo de microprocesador de órganos del tamaño de una memoria USB que recapitula las características patológicas clave de los pacientes con FQ con mayor precisión que otros in vitro. El modelo replica los cambios específicos de la FQ en múltiples características distintivas de la enfermedad, incluida la capa de moco de las vías respiratorias, el latido de los cilios transportadores de moco, el crecimiento de patógenos, las moléculas inflamatorias y el reclutamiento de glóbulos blancos, lo que proporciona un modelo humano preclínico completo en el que para investigar nuevas terapias para la FQ.
El primer modelo microfluídico de órgano en un chip de la enfermedad podría ayudar a brindar a los pacientes medicamentos muy necesarios y enfoques de medicina personalizada
Para modelar y comparar la microestructura y la función de las vías respiratorias de la FQ vascularizada, los autores cultivaron células de las vías respiratorias pulmonares obtenidas de pacientes humanos con FQ o de individuos sanos en uno de los dos canales huecos paralelos de un dispositivo de microfluidos bajo el aire, recapitulando el entorno de transporte de aire del pulmón. En el segundo canal, que está separado del primero por una membrana porosa, recrearon un vaso sanguíneo humano a partir de células microvasculares de pulmón humano que fue perfundido con un medio sustituto de sangre.
UN CHIP MÁS PERSONALIZADO
Después de cultivar los chips de las vías respiratorias durante dos semanas, los investigadores midieron los niveles de factores proinflamatorios y antiinflamatorios que fluían fuera del canal vascular del chip de las vías respiratorias y que se sabe que están involucrados en la respuesta inflamatoria en los pulmones de los pacientes con FQ. Entre otros cambios, el nivel de la citocina proinflamatoria IL-8 aumentó en los chips de FQ en comparación con los de los chips de las vías respiratorias de control. Curiosamente, la IL-8 es conocida por su capacidad para atraer el tipo de glóbulos blancos conocidos como neutrófilos que también provocan inflamación en los pulmones de los pacientes con FQ.
Cuando los investigadores hicieron fluir neutrófilos humanos a través del canal vascular de los chips de las vías respiratorias de la FQ, observaron que más células inmunes se adhirieron espontáneamente a la superficie de las células vasculares, se comprimieron a través de la capa de células vasculares y la membrana porosa, y se acumularon en la superficie de las células vasculares.
Pero el tejido de las vías respiratorias que imita la FQ no solo estimuló el reclutamiento de células inmunitarias, sino que también apoyó el crecimiento de la bacteria, Pseudomonas aeruginosa, que está presente en el microbioma del pulmón normal pero que puede crecer sin control y causar infecciones pulmonares en pacientes humanos con FQ. Veinticuatro horas después de que introdujeron una versión marcada con fluorescencia de P. aeruginosa en el canal de las vías respiratorias de chips creados con células epiteliales bronquiales de pacientes con FQ, el equipo detectó un mayor número del patógeno en el moco específico de la FQ que en el moco de los chips sanos de las vías respiratorias. Como consecuencia, los niveles de citocinas proinflamatorias aumentaron aún más, replicando así el ciclo de infección-inflamación observado en pacientes con FQ.
Como próximos pasos, el equipo personalizará aún más su chip de vías respiratorias pulmonares para FQ mediante la generación de versiones en las que las células epiteliales bronquiales, endoteliales vasculares e inmunes se obtienen del mismo paciente.