Un estudio a gran escala en el que han participado varias instituciones ha investigado cada una de las cuatro categorías en las que se enmarcan las mutaciones del cáncer que causan resistencia a los fármacos. Esta investigación es vital para descubrir dianas que sirvan para desarrollar fármacos y a identificar posibles terapias de segunda línea eficaces.
En el estudio han participado investigadores del Instituto Wellcome Sanger, el Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI), Open Targets y colaboradores que utilizaron la edición genética CRISPR para cartografiar el panorama genético de la resistencia a fármacos en cánceres, centrándose en los de colon, pulmón y sarcoma de Ewing. La investigación explica cómo influyen las mutaciones conocidas en la resistencia a los fármacos y destaca nuevos cambios en el ADN que podrían explorarse más a fondo. La investigación, publicada en Nature Genetics, estudió el efecto de las mutaciones en la sensibilidad a 10 fármacos contra el cáncer, identificando también posibles tratamientos eficaces de segunda línea basados en la composición genética de una persona.
Al comprender los mecanismos por los que los cánceres se hacen resistentes al tratamiento, los investigadores pueden identificar nuevas dianas para terapias personalizadas, ayudar a tratar a los pacientes en función de la composición genética de su cáncer, dar opciones de tratamiento de segunda línea a quienes actualmente no las tienen y contribuir a la investigación para desarrollar fármacos oncológicos de nueva generación que podrían evitar la aparición de resistencias a los medicamentos.
Conocer los mecanismos por los que los cánceres se hacen resistentes al tratamiento permite identificar nuevas dianas para diseñar terapias personalizadas
Y es que uno de los principales retos del tratamiento del cáncer es la resistencia a los fármacos. Las mutaciones de las células cancerosas hacen que, con el tiempo, los pacientes respondan menos a las terapias. Una vez que el cáncer se ha vuelto resistente al tratamiento inicial, las terapias siguientes se conocen como terapias de segunda línea y sus opciones pueden ser limitadas. Entender qué cambios moleculares causan la resistencia y qué se puede hacer para combatirlos puede ayudar a descubrir nuevas opciones e informar sobre las vías clínicas para mutaciones específicas.
Sin embargo, los métodos actuales para identificar mutaciones resistentes a fármacos requieren múltiples muestras de pacientes recogidas durante mucho tiempo, lo que lo convierte en un proceso largo y difícil. Para recopilar información a gran escala sobre las mutaciones del cáncer, este equipo de investigación usó técnicas punteras de edición genética CRISPR y genómica unicelular para investigar el impacto de múltiples fármacos en líneas celulares de cáncer humano y modelos celulares organoides. Mediante la combinación de estas técnicas, los investigadores pudieron crear un mapa que muestra la resistencia a los fármacos en distintos tipos de cáncer, centrándose en los de colon, pulmón y sarcoma de Ewing. El mapa descubre más sobre los mecanismos de resistencia a los fármacos, destaca los cambios en el ADN que podrían ser biomarcadores de tratamiento e identifica terapias combinadas o de segunda línea prometedoras.
La investigación respalda el uso de las vacaciones farmacológicas en el caso de las mutaciones farmacodependientes, para destruirlas al ser dependientes del tratamiento
El equipo descubrió que las mutaciones del cáncer se clasifican en cuatro categorías diferentes en función del impacto del cambio en el ADN. Las mutaciones de resistencia a fármacos, también conocidas como mutaciones canónicas de resistencia a fármacos, son cambios genéticos en la célula cancerosa que hacen que el fármaco sea menos eficaz. Por ejemplo, cambios que hacen que el fármaco ya no pueda unirse a su diana en la célula cancerosa.
Las mutaciones de farmacorresistencia conducen a que algunas de las células cancerosas utilicen el fármaco para ayudarlas a crecer, en lugar de destruirlas. Esta investigación respalda el uso de las vacaciones farmacológicas en el caso de las mutaciones farmacodependientes, que son periodos sin tratamiento. Esto podría ayudar a destruir las células cancerosas con este tipo de mutación, ya que las células son ahora dependientes del tratamiento. Las mutaciones impulsoras son cambios genéticos de ganancia de función que permiten a las células cancerosas utilizar una vía de señalización diferente para crecer, evitando la vía que el fármaco puede haber bloqueado. Por último, las variantes sensibilizadoras a fármacos son mutaciones genéticas que hacen que el cáncer sea más sensible a determinados tratamientos y podrían significar que los pacientes con estos cambios genéticos en su tumor se beneficiarían de determinados fármacos.
La investigación se centró en las líneas celulares de los cánceres de colon, pulmón y sarcoma de Ewing, todos ellos propensos a desarrollar resistencia y con escasos tratamientos de segunda línea disponibles. El equipo utilizó diez fármacos contra el cáncer que actualmente se prescriben o están en fase de ensayo clínico para determinar si alguno de ellos podría reutilizarse o combinarse para combatir la resistencia, lo que reduciría el tiempo necesario para que los posibles tratamientos llegaran a la clínica.
Conocer mejor los cuatro tipos diferentes de alteraciones del ADN puede ayudar a tomar decisiones clínicas, explicar por qué los tratamientos no funcionan, apoyar la idea de las vacaciones farmacológicas en determinados pacientes y contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos. Este conocimiento también ayuda a acelerar la investigación de las empresas farmacéuticas sobre inhibidores del cáncer de nueva generación que podrían evitar mejor la resistencia a los fármacos.
"Que las células cancerosas desarrollen resistencia a los tratamientos es un problema enorme y entender cómo combatirlas es clave para tratar el cáncer”
El Dr. Matthew Coelho, primer autor del estudio, investigador del Wellcome Sanger Institute y en Open Targets afirma: "Que las células cancerosas desarrollen resistencia a los tratamientos es un problema enorme, y disponer de una forma rápida de identificar estas mutaciones en los pacientes y entender cómo combatirlas es clave para tratar el cáncer. Nuestro estudio detalla cómo las mutaciones se clasifican en cuatro grupos distintos, que podrían necesitar planes de tratamiento diferentes. Por ejemplo, si hay mutaciones de adicción a las drogas, hacer una pausa en el tratamiento puede ayudar. Mediante el uso de técnicas genéticas de vanguardia, hemos empezado a construir una forma rápida y a gran escala de comprender la resistencia a los fármacos y, con suerte, encontrar nuevas dianas para tratamientos de segunda línea".
La Dra. Magdalena Strauss, autora del estudio, anteriormente en el Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI) y ahora en la Universidad de Exeter, afirma: "Combinando la edición de genes CRISPR de última generación y las técnicas unicelulares con el aprendizaje automático estadístico, hemos podido obtener una imagen detallada de los mecanismos específicos por los que cada una de las mutaciones individuales que hemos estudiado influye en la respuesta a los fármacos. El marco funcional que hemos construido permite a los investigadores empezar a elaborar un mapa completo de los cambios comunes en el ADN que se observan durante el tratamiento del cáncer, lo que se suma a nuestros conocimientos colectivos. También pone de relieve mutaciones que podrían utilizarse como biomarcadores, destacando las células cancerosas que son más sensibles a determinados tratamientos, lo que podría ayudar a informar futuros ensayos clínicos".
Por su parte, el Dr. Mathew Garnett, autor principal del Instituto Wellcome Sanger y de Open Targets, afirmó: "Antes de este estudio, ha sido difícil comprender a gran escala por qué y cómo se desarrolla la resistencia a los fármacos en el cáncer. Esta investigación nos acerca un paso más a la posibilidad de adaptar las terapias combinadas o de segunda línea a la composición genética de cada persona, para tratar de garantizar que los tratamientos sean lo más eficaces y personalizados posible. Además, creemos que nuestro nuevo enfoque sistemático será importante para comprender los mecanismos genéticos de resistencia a nuevos fármacos en el futuro. Esto podría ayudar incluso antes de la aparición de resistencias en la clínica, y estos conocimientos tempranos mejorarán el desarrollo de tratamientos contra el cáncer".