Los estudios que emplean esta novedosa técnica se circunscriben todos ellos al ámbito preclínico
Las herramientas CRISPR han tenido una evolución vertiginosa: de la pizarra al laboratorio en tiempo récord, apenas tres años. Actualmente, todas las investigaciones en las que se emplea esta novedosa técnica se circunscriben al ámbito preclínico. Sin embargo, el caso, hecho público durante el pasado mes de octubre en China, de un enfermo de cáncer casi desahuciado, resistente a todo tratamiento, al que en laboratorio desactivaron y modificaron el gen responsable de la respuesta inmune para que su organismo atacara las células tumorales, ha puesto de relieve la posible aplicación, quizá dentro de no mucho, de estas herramientas en personas. “Si hablamos de terapias, de momento no hay ninguna disponible; esto ha de quedar claro”, explica a Saludigital el investigador científico del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Lluis Montoliu, pionero en España en el trabajo con herramientas CRISPR. “No podemos crear falsas expectativas”, añade al tiempo que insiste en que esta tecnología aún no tiene aplicación médica en pacientes, “pero tampoco debemos ser negativos”.
RATONES AVATAR
Y es que Montoliu se considera optimista respecto al futuro de estas “herramientas fascinantes”: “Con ellas conseguiremos hacer cosas que ni siquiera podíamos soñar”. Porque las CRISPR abren la puerta a un instrumento terapéutico de tratamiento de enfermedades raras que ya ha probado su éxito en modelos celulares y animales. Concretamente, con roedores. Los llamados “ratones avatar”, posibles gracias a esta nueva técnica, permiten “modelizar una mutación genética de forma específica, individualizada”; antiguo talón de Aquiles y lastre hasta la fecha del resto de terapias génicas, demasiado genéricas.
Las CRISPR permiten editar el genoma de cualquier organismo de forma fácil, eficaz y accesible
¿Pero qué son las CRISPR? Montoliu las califica como un compendio de herramientas que permiten editar (reescribir) el genoma de cualquier organismo. “Y, además, de manera fácil, eficaz y accesible”, enumera el investigador. ¿Cómo? “Encapsulándolas dentro de unas partículas virales llamadas virus adenoasociados”; una especie de “autobús o lanzadera”… El investigador lo ilustra mediante un ejemplo: “Imaginemos un paciente que sufre distrofia muscular”, comienza Montoliu. “Por desgracia a día de hoy”, prosigue, “carecemos de la posibilidad médica de sustituir la musculatura del cuerpo, es algo que sencillamente no nos resulta factible; pero, sí podríamos, en cambio, depositar estas herramientas CRISPR en la cápside de una partícula viral y hacerlas llegar, a través del torrente sanguíneo, hasta las células destino, donde liberarán su carga”. 
Antes de explicar la acción de las herramientas CRISPR una vez “liberadas”, el experto aclara que las partículas adenoasociadas viajan libres de “carga infectiva”. “Son únicamente el medio de transporte”. Portan las CRISPR para que alcancen su objetivo: “Entonces cortan la doble hélice de código genético y reescriben la secuencia errónea del gen responsable de esa enfermedad que sufre el paciente”. Montoliu lo sabe: “Suena a ciencia ficción; pero es muy real”. Ya se está haciendo en ratones. Y a la velocidad a la que avanza esta tecnología (“hace doce meses no podría habértelo contado, porque nada de esto se había logrado aún”) todo parece indicar que dentro de unos años las CRISPR ayudarán a tratar enfermedades raras en personas.
RETOS FUTUROS
La tirosinemia hereditaria tipo 1, una enfermedad hepática, también ha sido modelada en ratones. En personas se trata de una dolencia que, el propio Montoliu lo detalla, “condiciona a una mortalidad posnatal prácticamente inmediata”, porque supone la acumulación de una serie de compuestos neurotóxicos que vuelven prácticamente inviable la supervivencia del sujeto afectado, “a no ser que se diagnostique a tiempo y se aplique al paciente una dieta muy específica o un tratamiento proteico”. Según afirma el investigador, los trabajos con roedores están siendo muy esperanzadores: “Si dirigimos las herramientas CRISPR hasta los hepatocitos para que corrijan el código genético de estas células, conseguimos restaurar la función de casi el 15% de ellas”. De esta forma, el hígado se pone de nuevo en marcha y “comienza a desintoxicar los compuestos neurotóxicos acumulados”.
Existe todavía cierta indeterminación respecto a los mecanismos de reparación de la doble hélice genética, labor que realiza la célula
“Obviamente, el 100% de las células nunca podrá corregirse”, indica Montoliu, “pero trabajamos para obtener una proporción cada vez más elevada”, añade. Aparte, hay dos principales problemas o, si se quiere, retos a los que las CRISPR deben hacer frente. Por un lado, el científico del CSIC menciona la similitud de ciertos genes: “Es decir, estas herramientas son muy eficaces, pero no se descarta la posibilidad de que accidentalmente acaben modificando otro gen próximo y similar al que se quiere alterar” (efecto “off-target”). Para disminuir esta tara, los científicos intentan mejorar la tecnología CRISPR, persiguiendo una precisión superior a la hora de seleccionar y aislar la zona de ADN que será reparada.CIERTA INDETERMINACIÓN
Por otro lado, como segundo inconveniente, Montoliu menciona “cierta indeterminación” respecto a los mecanismos de reparación, los encargados de actuar después de haber reemplazado la mutación. Esta reconstrucción de la doble hélice genética corresponde a la célula, ella la realiza. El problema surge cuando esa reparación implica (debido a unas “malas instrucciones” en nuestro genoma) implantar de nuevo el error dentro de la cadena: “Podemos ofrecerle al sistema un molde, pero si no lo utiliza, destruirá la corrección”.
“Podemos ofrecerle al sistema un molde, pero si no lo utiliza, destruirá la corrección”
La ciencia se esfuerza en paliar este par de riesgos que en el instante presente afectan a las herramientas CRISPR: “De todos modos, no se debe olvidar que el riesgo médico cero no existe; someterse a una intervención o tratamiento clínico siempre implica algún tipo de peligro, aunque procuramos que sea lo más pequeño posible”. De esta forma Montoliu pone el foco y el esfuerzo en la resolución de estos inconvenientes; porque “sabemos de las dificultades, pero las posibilidades de esta tecnología son tan grandes y pueden generar tanto beneficio a largo plazo que, siempre intentando minimizar el riesgo de lo que no controlamos, no debemos renunciar a seguir investigando”, concluye.Cuando se trata de herramientas CRISPR, todo parece ocurrir muy deprisa. Nadie sabe con seguridad hasta dónde llegará esta revolucionaria innovación tecnológica que reportó a sus descubridoras el premio Princesa de Asturias y que ahora mismo alberga la gran esperanza de la comunidad biomédica: editar las mutaciones del genoma. Tal vez en menos tiempo del que nos atrevemos a imaginar logren evitarse (“borrarse”) enfermedades raras y hasta el momento incurables; que viajan con nosotros, tatuadas en nuestro código genético, a la espera de ser reescritas. Algo que aparentemente podría acabar resultando tan sencillo como el “Control C” y “Control V” de cualquier teclado, sólo que infinitamente más complejo.