Un grupo de investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard ha dado un paso significativo hacia el desarrollo de terapias génicas más efectivas para el tratamiento de las enfermedades neurológicas. Los científicos han diseñado un vehículo de administración de genes que emplea una proteína humana para cruzar eficazmente la barrera hematoencefálica que se resiste a las terapias génicas. Tras estudiar su viabilidad en el tratamiento en ratones, los científicos creen que este método tiene buenas posibilidades de funcionar en pacientes humanos.
La terapia génica tiene el potencial de tratar diversos trastornos cerebrales graves, los cuales actualmente carecen de cura y tienen opciones de tratamiento limitadas. Sin embargo, los vehículos más comúnmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para empaquetar y administrar estas terapias, como los virus adenoasociados (AAV), no pueden cruzar la barrera hematoencefálica de manera eficiente en niveles altos para entregar una carga terapéutica. Este obstáculo, una membrana altamente selectiva que separa la sangre del cerebro, ha dificultado durante décadas el desarrollo de terapias génicas más seguras y efectivas para enfermedades neurológicas.
El equipo del laboratorio de Ben Deverman en Broad ha diseñado el primer AAV que apunta a una proteína humana para llegar al cerebro en ratones humanizados. Este AAV se une al receptor de transferrina humana, altamente expresado en la barrera hematoencefálica. El estudio, publicado en Science, confirmó que este AAV cruzaba al cerebro en niveles mucho más altos que el AAV utilizado en una terapia génica aprobada por la FDA para el sistema nervioso central, conocida como AAV9. Además, alcanzó una gran proporción de células cerebrales importantes, incluidas neuronas y astrocitos.
Este nuevo AAV podría ser una mejor opción para tratar trastornos del neurodesarrollo causados por mutaciones en un solo gen, enfermedades por almacenamiento lisosomal y enfermedades neurodegenerativas
Los investigadores también demostraron que su AAV podía entregar copias del gen GBA1, asociado con varias enfermedades como la enfermedad de Gaucher, la demencia con cuerpos de Lewy y el párkinson, a una amplia fracción de células en todo el cerebro. Este nuevo AAV podría ser una mejor opción para tratar trastornos del neurodesarrollo causados por mutaciones en un solo gen, enfermedades por almacenamiento lisosomal y enfermedades neurodegenerativas.
"Si este AAV hace lo que creemos que hará en humanos, según nuestros estudios con ratones, será mucho más efectivo que las opciones actuales", asegura Deverman, autor principal del estudio. "Estos AAV tienen el potencial de cambiar la vida de muchos pacientes", afirma Ken Chan, coautor del artículo y líder del grupo de Deverman, que ha estado trabajando para resolver esta entrega de genes al sistema nervioso central durante casi un año.
Los investigadores trabajaron durante años para encontrar AAV que funcionasen tanto en ratones como en humanos. Incluso cuando tenía éxito en animales, en humanos no funcionaban como se esperaba. Por esto, para encontrar una terapia capaz de llegar al cerebro de las personas, el equipo de Deverman adoptó un enfoque diferente. En concreto, examinaron una biblioteca de AAV en un tubo de ensayo para encontrar aquellos virus capaces de unirse a una proteína humana específica.
"Encontrar un AAV que funcione utilizando un receptor humano es un gran paso adelante"
"Ha sido difícil encontrar AAV que funcionen tan bien en todas las especies", comenta Qin Huang, coautor del estudio e investigador científico en el laboratorio de Deverman, que ayudó a desarrollar el método de detección para encontrar AAV que se unan a objetivos proteicos específicos. "Encontrar uno que funcione utilizando un receptor humano es un gran paso adelante", añade.
Para evaluar la eficacia de los AAV en animales, los investigadores utilizaron ratones en los que se reemplazó el gen de ratón que codifica el receptor de transferrina por su equivalente humano. El equipo inyectó AAV en el torrente sanguíneo de ratones adultos y observó niveles significativamente más altos de AAV en el cerebro y la médula espinal en comparación con los ratones que carecían del gen humano del receptor de transferrina, lo que demuestra que el receptor estaba transportando activamente los AAV a través de la barrera hematoencefálica.
Además, los AAV mostraron una acumulación en el tejido cerebral de 40 a 50 veces mayor que el AAV9, una terapia aprobada por la FDA para la atrofia muscular espinal en bebés, que es menos eficiente para entregar carga al cerebro adulto. Los nuevos AAV lograron alcanzar hasta el 71% de las neuronas y el 92% de los astrocitos en distintas regiones del cerebro.
Con más investigación, los científicos esperan mejorar la eficiencia de la entrega de genes al sistema nervioso central, reducir la acumulación en el hígado y evitar la inactivación por anticuerpos. El equipo científico del Broad Institute está entusiasmado con el potencial de estos AAV para administrar terapias cerebrales en humanos.