Un equipo de investigadores del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de la Universidad de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard (SEAS) ha desarrollado una terapia celular como alternativa a las terapias de proteínas y moléculas pequeñas existentes, que aprovecha la célula mieloide, el mismo tipo de células inmunitarias que causan la inflamación nerviosa que desencadena la Esclerosis Múltiple (EM) en los pacientes.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune que destruye la mielina protectora que cubre los nervios, lo que interrumpe la comunicación cerebro-cuerpo y hace que la capacidad de los pacientes para moverse y funcional disminuya progresivamente. Según el Atlas de EM en 2020 una persona es diagnosticada con EM cada cinco minutos en todo el mundo, lo que se suma a alrededor de 2,8 millones de personas que actualmente viven con esta enfermedad.
De manera alarmante, desde 2013, la prevalencia mundial de la EM ha aumentado un 30 %
Un factor clave de la EM es la inflamación repentina de los nervios causada por las llamadas células mieloides del sistema inmunitario "innato" en regiones vulnerables del cerebro y la médula espinal, que juntas forman el sistema nervioso central (SNC). Estas “lesiones inflamatorias agudas” luego atraen otras células mieloides, así como también células T y B autorreactivas que pertenecen al segundo brazo del sistema inmunitario, conocido como el “sistema inmunitario adaptativo” y atacan directamente la cubierta de mielina.
Esta nueva terapia de micropartículas con mochila desarrollado por investigadores de la Universidad de Harvard podría sustituir a las terapias actuales, aprovechando la tendencia de las células inmunitarias mieloides errantes a aventurarse en tejidos donde causarían inflamación, fomentando la reparación.
Para transformar células mieloides potencialmente inflamatorias en células terapéuticas, aislaron y cultivaron monocitos (un tipo de célula mieloide) de la médula ósea en ratones y adhirieron de forma estable las micropartículas diminutas, denominadas como "mochilas", a las superficies de las células.
Estas mochilas están cargadas con moléculas antiinflamatorias que dirigen la diferenciación de las células portadoras en células antiinflamatorias in vivo
Cuando se infudieron de nuevo en un modelo de ratón con EM, los monocitos cargados en la mochila pudieron afectar las respuestas inmunitarias específicas de la EM y revertir parcialmente la parálisis de las extremidades traseras y mejorar las funciones motoras. Los resultados se publicaron en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
“Las terapias actuales para la EM no se dirigen específicamente a las células mieloides. Estas son células muy plásticas que pueden alternar diferentes estados y, por lo tanto, muy difíciles de controlar. Nuestro método de mochilas basado en biomateriales es una forma muy eficaz de mantenerlos bloqueados cuando se encuentran en su estado antiinflamatorio”, afirmó Samir Mitragotri, autor principal del estudio.
Según los investigadores, a diferencia de otras terapias celulares, las células mieloides pueden obtenerse de la sangre periférica de los pacientes para ser modificadas y reinfundidas en el donante original para dirigirse a las lesiones inflamatorias y afectar a la respuesta inmunitaria especifica de la EM, no sólo a nivel local sino de una manera más amplia.
A diferencia de las terapias con células CAR-T que requieren modificación genética y amplificación durante semanas fuera del cuerpo, las células mieloides pueden modificarse con mochilas en cuestión de horas lo que acorta los tiempos de aplicación de la terapia. Además, la capacidad de las células mieloides de atravesar la barrera hematoencefálica, las hace especialmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades del SNC.
NUEVA APLICACIÓN DE LAS MOCHILAS CELULARES
Los científicos del equipo de Mitragotri ya habían creado una terapia para combatir tumores que utilizaba macrófagos –un tipo de célula mieloide - cargados con mochilas. Al introducir determinadas moléculas en las mochilas, el equipo pudo controlar el comportamiento de las células. Las mochilas se quedaban en la superficie de los macrófagos aunque otras células absorbieran y desactivaran rápidamente el material.
Al mismo tiempo trabajaron sobre los monocitos, un tipo de célula mieloide, progenitoras de los macrófagos que se desarrollan en la médula ósea y pueden llegar al tejido cerebral antes de convertirse en macrófagos, un tipo de células inflamatorias más comunes en las lesiones de la EM.
"Debido a su capacidad para invadir el SNC, infiltrarse en lesiones inflamatorias y diferenciarse en macrófagos, una estrategia de mochila que permitiera controlar la diferenciación de monocitos tenía mucho sentido", señaló la primera autora del estudio Neha Kapate. Los investigadores adhirieron mochilas con moléculas de interleucina-4 y dexametasona a los monocitos, para que actuaran conjuntamente en potenciar las funciones antiinflamatorias y reguladoras y frenar las funciones proinflamatorias.
El equipo de investigadores fabricó las mochilas de un tamaño de un micrómetro por el método de "recubrimiento por rotación" o spin coater, formando películas delgadas compuestas de un polímero PLGA y otras sustancias biocompatibles, con moléculas antiinflamatorias, y añadiendo a la superficie exterior de la mochila un fragmento de anticuerpo para permitir que se adhiriera a los monocitos.
EL ESTUDIO OBSERVÓ CAMBIOS EN LA RESPUESTA INMUNITARIA
“Cuando infundimos monocitos portadores de mochila y, en paralelo, monocitos de control inalterados en ratones EAE con inflamación nerviosa en curso, los monocitos portadores de mochila se infiltraron de manera más efectiva en las lesiones inflamadas del SNC. También redujeron la inflamación dentro de las lesiones y cambiaron la respuesta inmunitaria local y sistémica asociada a la EM hacia un resultado terapéutico”, dijo Kapate.
Durante el estudio también observaron una reducción de la inflamación dentro de las lesiones y cambios en la respuesta inmunitaria local y sistémica asociada a la EM con resultados terapéuticos
Los síntomas de la enfermedad en ratones EAE tratados con monocitos cargados en mochila mejoraron significativamente y, al final del estudio, los animales exhibieron un aumento leve en la movilidad de la cola, en comparación con una parálisis completa en las extremidades traseras de los animales de control. También aumentó la supervivencia de los animales, ya que los ratones que recibieron monocitos con mochila sobrevivieron hasta el final del estudio, lo que no pasó con el resto de ratones de control. Dado que el modelo EAE imita principalmente la forma progresiva de la EM y no la forma más prevalente "remitente-recurrente", con la que la enfermedad comienza en aproximadamente el 85 % de los pacientes con EM, y que en etapas posteriores también puede volverse progresiva, el equipo planea investigar también su enfoque en modelos de EM remitente-recurrente. Conseguir suprimir la inflamación desde el principio podría tener enormes beneficios para los pacientes.
El director del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de la Universidad de Harvard, Donald Ingber, ha afirmado que "la capacidad de esta investigación para convertir un tipo de célula inmunitaria potencialmente patógena en una terapéutica para la EM, que es extremadamente difícil o imposible de tratar, podría abrir un camino completamente nuevo para tratar a pacientes con una variedad de enfermedades neurológicas".