Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) ha desarrollado un modelo computacional capaz de predecir cuáles serán los fármacos más efectivos para tratar enfermedades causadas por mutaciones en el ADN e incluso para el cáncer que resultan en la producción de proteínas truncadas o incompletas. Este avance, publicado en la revista Nature Genetics, representa un paso significativo hacia la medicina personalizada, al permitir emparejar a los pacientes con el tratamiento más prometedor según sus mutaciones específicas.
La herramienta, llamada RTDetective, tiene el potencial de revolucionar el diseño y desarrollo de ensayos clínicos para una amplia gama de trastornos genéticos y tipos de cáncer, acelerando así la búsqueda de tratamientos más efectivos. Este modelo predictivo es de acceso público, lo que amplía su utilidad en la comunidad científica y clínica. "Nuestro objetivo es facilitar la identificación de tratamientos que funcionen mejor para cada paciente, dependiendo de la mutación particular que posean", comenta el profesor de investigación ICREA, Dr. Ben Lehner, uno de los autores principales del estudio.
Las proteínas incompletas se producen cuando la síntesis de proteínas se detiene de forma abrupta debido a las llamadas “mutaciones sin sentido”, que actúan como señales de parada prematura durante la producción de proteínas en las células. Esto puede dar lugar a diversas enfermedades, ya que las proteínas truncadas no pueden desempeñar adecuadamente sus funciones biológicas. Aproximadamente una de cada cinco enfermedades causadas por mutaciones en un solo gen está relacionada con estas proteínas incompletas, incluyendo trastornos graves como la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne, así como ciertos tipos de cáncer.
"La efectividad de un fármaco para superar una mutación depende en gran medida del entorno inmediato del ADN, lo que hemos demostrado puede variar significativamente incluso dentro del mismo gen"
Para abordar estas enfermedades, existen terapias conocidas como supresores de mutaciones, que permiten que las células ignoren las señales de parada y continúen produciendo proteínas completas o casi completas. Sin embargo, el éxito de estos tratamientos depende no solo de la mutación en sí, sino también del contexto genético que la rodea. Según explica Ignasi Toledano, primer autor del estudio, "la efectividad de un fármaco para superar una mutación depende en gran medida del entorno inmediato del ADN, lo que hemos demostrado puede variar significativamente incluso dentro del mismo gen".
El equipo desarrolló un sistema experimental basado en líneas celulares humanas para medir la eficacia de ocho fármacos diferentes en 5.800 señales de parada prematuras. Estos datos fueron obtenidos de archivos públicos como ClinVar y proyectos de investigación como The Cancer Genome Atlas (TCGA), que recopilan información genética de miles de pacientes. Utilizando la efectividad de seis de estos ocho fármacos, los investigadores entrenaron el modelo RTDetective, el cual es capaz de predecir la respuesta a diferentes fármacos en más de 32,7 millones de posibles señales de parada en el genoma humano.
Pero, ¿cuáles son los resultados? RTDetective predice que al menos uno de los seis fármacos probados podría aumentar la producción de proteínas completas en un 87.3% de todas las señales de parada posibles, con un incremento del 2% en casi el 40% de los casos.
"Incluso un pequeño aumento en la producción de proteínas funcionales puede traducirse en beneficios clínicos significativos para los pacientes", destaca el Dr. Lehner. Por ejemplo, en el caso del síndrome de Hurler, un trastorno genético severo, RTDetective predice que se podría superar el umbral necesario para reducir la gravedad de la enfermedad.
"Cuando se descubre un nuevo fármaco de este tipo, podemos usar RTDetective para identificar rápidamente a los pacientes que podrían responder mejor al tratamiento"
Asimismo, esta investigación también revela la capacidad de este enfoque para asignar rápidamente nuevos fármacos a los pacientes que más podrían beneficiarse de ellos. "Cuando se descubre un nuevo fármaco de este tipo, podemos usar RTDetective para identificar rápidamente a los pacientes que podrían responder mejor al tratamiento", añade Lehner, destacando la potencial aplicabilidad del modelo en la medicina personalizada.
En el futuro, los investigadores planean validar la funcionalidad de las proteínas producidas mediante estos fármacos y explorar nuevas estrategias que puedan combinarse con estas terapias para mejorar la efectividad del tratamiento, especialmente en casos de cáncer. "Nuestro estudio abre nuevas vías para tratar tanto enfermedades genéticas hereditarias como tumores, ya que muchos cánceres están relacionados con mutaciones que causan la terminación prematura de proteínas", concluye el Dr. Fran Supek, co-líder del estudio y jefe del laboratorio de Ciencia de Datos del Genoma en el IRB Barcelona.