El glioblastoma, una forma agresiva de cáncer cerebral, constituye más del 50% de todos los tumores malignos cerebrales. Lamentablemente, el pronóstico para quienes lo padecen es sombrío: solo el 25% sobrevive más de un año tras el diagnóstico. Esta letalidad se atribuye en parte a su ubicación en el cerebro y a su capacidad para crear un entorno tumoral que suprime el sistema inmunológico, haciendo que las terapias contra el cáncer sean menos efectivas.
Investigadores liderados por el profesor asistente Filippo Veglia, Ph.D., del Instituto Wistar, han identificado un mecanismo utilizado por el glioblastoma para suprimir el sistema inmunológico, permitiendo así su crecimiento sin obstáculos. El estudio, publicado en la revista Immunity bajo el título "La lactilación de histonas impulsada por glucosa promueve la actividad inmunosupresora de los macrófagos derivados de monocitos en el glioblastoma", revela un nuevo enfoque en la comprensión de este cáncer cerebral mortal.
"Espero con ansias futuras investigaciones sobre los mecanismos de inmunosupresión impulsados por el metabolismo en el glioblastoma, y tengo la esperanza de que todos sigamos aprendiendo sobre cómo comprender y combatir mejor este cáncer"
"Nuestro estudio muestra que los mecanismos celulares de autoconservación del cáncer, cuando se comprenden suficientemente, pueden utilizarse contra la enfermedad de forma muy eficaz", explica el Dr. Veglia . "Espero con ansias futuras investigaciones sobre los mecanismos de inmunosupresión impulsados por el metabolismo en el glioblastoma, y tengo la esperanza de que todos sigamos aprendiendo sobre cómo comprender y combatir mejor este cáncer", añade.
Hasta ahora, ha habido pocas investigaciones sobre cómo los macrófagos y la microglía, derivados de monocitos, crean un entorno tumoral que suprime el sistema inmunológico en el glioblastoma. El equipo de Veglia descubrió que a medida que avanza la enfermedad, los macrófagos derivados de monocitos superan en número a la microglía, lo que favorece la evasión del cáncer a las respuestas inmunes. Estos macrófagos bloquean específicamente la actividad de las células T, cruciales en la destrucción de células tumorales.
Una vez confirmado el papel de los macrófagos derivados de monocitos, el equipo estudió cómo estas células suprimen el sistema inmunológico. Mediante la secuenciación genética y análisis metabólicos, el equipo científico descubrió que el metabolismo de la glucosa desempeña un papel clave. Los macrófagos con un metabolismo mejorado de la glucosa y alta expresión de GLUT1, un transportador de glucosa, bloquean la función de las células T mediante la liberación de interleucina-10 (IL-10), promoviendo así el crecimiento tumoral.
El equipo también identificó un proceso llamado "lactilación de histonas" como la clave detrás de la potente actividad inmunosupresora de los macrófagos. Este proceso implica la modificación de las histonas mediante la incorporación de lactato, un subproducto del metabolismo de la glucosa. La lactilación de histonas promueve la expresión de genes como IL-10, contribuyendo así al entorno tumoral inmunosupresor en el glioblastoma.
PERK, una enzima que habían identificado como reguladora del metabolismo de la glucosa y la expresión de GLUT1 en los macrófagos
Este descubrimiento no solo arroja luz sobre los mecanismos detrás de la agresividad del glioblastoma, sino que también señala nuevas vías terapéuticas potenciales que podrían ser exploradas para combatir este cáncer cerebral. Pero, ¿cómo se puede detener la actividad inmunosupresora impulsada por la glucosa de los macrófagos derivados de monocitos?, se preguntan los investigadores del estudio. El Dr. Veglia y su equipo identificaron una posible solución: PERK, una enzima que habían identificado como reguladora del metabolismo de la glucosa y la expresión de GLUT1 en los macrófagos.
“En modelos preclínicos de glioblastoma, apuntar a PERK afectó la lactilación de histonas y la actividad inmunosupresora de los macrófagos, y en combinación con inmunoterapia bloqueó la progresión del glioblastoma e indujo una inmunidad duradera que protegió al cerebro del nuevo crecimiento del tumor, una señal de que apuntar al eje de lactilación de histonas-PERK puede ser una estrategia viable para combatir este cáncer cerebral mortal”, concluyen los expertos.