El Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Nabil Djouder, ha creado el primer ratón genéticamente modificado que desarrolla cirrosis hepática equiparable a la humana. Este es un descubrimiento que tiene una gran importancia debido a que anteriormente no se había podido estudiar por falta de un modelo animal válido. “Conocer estos mecanismos moleculares ayudará a entender cómo la cirrosis hepática progresa a cáncer de hígado”, señala Djouder.
En la cirrosis, el hígado se endurece y se vuelve fibrótico, como tejido cicatrizado, debido a la activación de las células llamadas fibroblastos. El trabajo realizado por el CNIO explica cómo estas células comienzan a funcionar, cuando las células predominantes del hígado, los hepatocitos, no producen una proteína llamada MCRS1, los ácidos biliares se acumulan en el hígado y activan los fibroblastos, que acaban produciendo la fibrosis.
"Entender por qué la falta de MCRS1 en los hepatocitos genera cirrosis ha supuesto desvelar un proceso hasta ahora desconocido como origen de la enfermedad, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas”
Las investigadoras Amanda Garrido y Eunjeong Kim, primeras firmantes del trabajo, fueron las creadoras del ratón modificado genéticamente de forma que los hepatocitos del animal no expresaran MCRS1, además de observar que de esta manera desarrollaba alteraciones propias de la cirrosis hepática humana.
“Fue una sorpresa que abrió una oportunidad para estudiar los mecanismos moleculares de la cirrosis y su progresión a cáncer de hígado, e intentar así revertir la enfermedad”, comenta Djouder.
“En efecto, entender por qué la falta de MCRS1 en los hepatocitos genera cirrosis ha supuesto desvelar un proceso hasta ahora desconocido como origen de la enfermedad, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas”, afirma Garrido.
El descubrimiento principal de este trabajo fueron los mecanismos desencadenantes de esta trasformación y la activación de los fibroblastos.
“Se necesita más investigación para garantizar que los pacientes puedan ser tratados de forma segura y eficaz con Ocaliva"
La falta de MCRS1 en los hepatocitos altera el flujo de los ácidos biliares, y estos ácidos terminan activando en los fibroblastos un receptor molecular, llamado FXR, que pone en marcha el proceso de la cirrosis. “Esta cadena de eventos es central y universal en el desarrollo de la cirrosis hepática, actuar sobre esta vía tendría implicaciones importantes para el tratamiento de la cirrosis”, aclaraba Djouder.
Actualmente sobre este receptor FXR actúa un fármaco contra varias enfermedades del hígado en EEUU, el ácido biliar semisintéticoOcaliva, pero han demostrado que se producen efectos adversos de Ocaliva, como fibrosis grave y daño hepático fulminante en algunos pacientes.
“Se necesita más investigación para garantizar que los pacientes puedan ser tratados de forma segura y eficaz con Ocaliva, nuestros datos indican que los ácidos biliares son importantes en la activación de la fibrosis, y eso supone un importante cambio de paradigma con gran impacto en las futuras estrategias terapéuticas”, concluían los autores en Journal of Hepatology.