Un equipo dirigido por genetistas de la Facultad de Salud Pública de la Universidad de Pittsburgh ha demostrado, por primera vez, que un "silenciador" genético que reside en el ADN basura, una secuencia de ADN que no tiene ninguna función biológica, libra directamente a las personas de una enfermedad neurológica progresiva devastadora y mortal.
El descubrimiento, publicado en Nature Communications, explica por qué no todas las personas con la mutación genética desarrollan la enfermedad, denominada leucodistrofia autosómica dominante (ADLD), y tiene importantes implicaciones para el diagnóstico y el consejo genético. También explica por qué la mutación sólo afecta a un tipo de célula, a pesar de expresarse en la mayoría de las células del organismo.
"La función de los silenciadores génicos se está empezando a comprender y, en este caso, nos permite decir a algunos pacientes a los que antes se les habría dado un pronóstico fatal que no morirán de una enfermedad cruel y debilitante", comenta el Dr. Quasar Padiath, autor principal del estudio y profesor del Departamento de Genética Humana de Pitt Public Health. "Nuestro descubrimiento también explica el misterio de por qué la duplicación de un gen que se expresa en la mayoría de las células del cuerpo puede dar lugar a una enfermedad que sólo afecta a un tipo de célula", añade.
“Comprender la función de los silenciadores génicos permite decir a algunos pacientes que antes tendrían un pronóstico fatal que no morirán de una enfermedad cruel y debilitante”
La ADLD es una enfermedad neurológica progresiva, mortal y de aparición en la edad adulta que afecta a unos pocos miles de pacientes en todo el mundo. Anteriormente, Padiath identificó que las personas con ADLD tienen una copia extra del gen lamin B1. Esto desencadena la pérdida de mielina, el material aislante que rodea los nervios y les permite conducir impulsos con rapidez. Los síntomas, que incluyen debilidad muscular, convulsiones y deterioro cognitivo, suelen aparecer entre los 40 y los 50 años.
EL PACIENTE QUE INICIÓ EL ESTUDIO
El descubrimiento del "silenciador" se produjo tras una conversación fortuita entre Padiath y un genetista trabajadora en el Pitt Public Health. "Mi compañero sabía que yo estaba investigando el gen lamin B1 y mencionó que un colaborador suyo tenía un paciente con una duplicación de ese gen, así que me preguntó si me importaría hablar con ellos", dijo Padiath. "Imagínese: de unos 30.000 genes humanos posibles, el paciente de su colaborador tenía una mutación en el único gen que yo estaba estudiando. Ese paciente inició todo este estudio", indicó. Padiath consultó el caso y descubrió que el paciente era portador de la mutación que duplicaba el gen lamin B1, pero no presentaba desmielinización ni síntomas del trastorno. A continuación encontró otras dos familias con la mutación pero no con el trastorno.
Utilizando sofisticadas herramientas genéticas, como la edición genética CRISPR, nuevos modelos de ratón y enfoques computacionales basados en inteligencia artificial, Padiath y su equipo identificaron un elemento genético en la región no codificante -o "ADN basura"- del genoma. Descubrieron que el elemento interactúa físicamente con el gen de la lámina B1 y silencia su expresión, pero sólo en unas células específicas del sistema nervioso central llamadas oligodendrocitos. Estas células producen mielina.
El silenciador regula la expresión del gen de la lámina B1 y está presente en todos los individuos con mielinización normal. Las personas con ADLD tienen una duplicación del gen lamin B1 sin el silenciador, lo que provoca desmielinización y los síntomas de la enfermedad. Pero un número desconocido de personas que tienen la mutación que causa la duplicación del gen lamin B1 también tienen una duplicación del silenciador, y nunca desarrollan la enfermedad.
"Este descubrimiento tiene el potencial de conducir a una mejor comprensión de una variedad de enfermedades genéticas raras”
"No tenemos forma de saber exactamente cuántas personas andan por ahí con esta duplicación del gen, pero no lo saben porque también tienen la duplicación del silenciador", afirma Padiath. "Sólo lo sabríamos si se sometieran a pruebas genéticas -posiblemente por razones totalmente ajenas a la preocupación por la ADLD- y los resultados indicaran que tienen la duplicación", explica.
Si las pruebas genéticas de un paciente dan positivo para la ADLD, los asesores genéticos pueden ahora dar un paso más para ver si también tienen la duplicación del silenciador y tranquilizarles potencialmente asegurándoles que no desarrollarán la enfermedad sintomática. Más allá de este resultado inmediato, Padiath afirma que el descubrimiento podría tener implicaciones para diversas enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple.
"Los genetistas están empezando ahora a descubrir la importancia del ADN basura y a revelar que puede influir directamente en las regiones codificantes del genoma mediante acciones de silenciamiento y potenciación", afirma Padiath. "Esto tiene el potencial de conducir a una mejor comprensión de una variedad de enfermedades genéticas raras, y comunes, así como señalar el camino hacia nuevas terapias".