Un nuevo estudio del Instituto MIND de la Universidad de California ofrece información fundamental sobre el Síndrome de Rett, una enfermedad genética poco común que afecta principalmente a las niñas. La investigación revela que esta enfermedad afecta a hombres y mujeresde manera diferente y que la progresión de los síntomas está relacionada con cambios en las respuestas genéticas de las células cerebrales.
Para poner en contexto el estudio, el Síndrome de Rett es causado por mutaciones del gen MECP2 ubicado en el cromosoma X. Los niños con Rett inicialmente muestran un desarrollo típico antes de que comiencen los síntomas. Entre estos, se incluyen pérdida de la función de la mano, dificultades para respirar y convulsiones que afectan la capacidad del niño para hablar, caminar y comer. Aunque es cierto que el Síndrome de Rett es menos común en los varones, los expertos apuntan que cuando lo padecen, los síntomas suelen ser más graves y se presentan antes que en las mujeres.
En cuanto al propio estudio, publicado en Communications Biology, analizó las cortezas cerebrales de ratones machos y hembras con y sin mutación MECP2 en tres momentos: antes de los síntomas; cuando comenzaron los síntomas; y durante la etapa final de la enfermedad. Analizando así la expresión genética en 14 tipos de células diferentes.
La investigación revela que esta enfermedad afecta a hombres y mujeres de manera diferente y que la progresión de los síntomas está relacionada con cambios en las respuestas genéticas de las células cerebrales
“En un trastorno dominante ligado al cromosoma X como el Síndrome de Rett, es importante saber que las mujeres no solo tienen síntomas menos graves que los hombres, sino que su condición es diferente. Por eso es importante estudiar modelos de Rett en ratones hembra, son más relevantes para desarrollar tratamientos”, explica Janine LaSalle, autora principal del estudio y profesora de microbiología e inmunología en UC Davis Health.
Otro de los puntos que destacan en la mayoría de los estudios utilizan modelos de ratones machos para el Síndrome de Rett. Estos modelos tienen una eliminación diseñada de elementos clave del gen MECP2, esto desactiva la producción de la proteína MeCP2 en todas las células, ya que los machos solo tienen un cromosoma X. En el caso de los humanos, este tipo de deleción del gen MECP2 no existe. Todas las células de las mujeres con Rett tienen una mutación MECP2 heredada de uno de los progenitores en el cromosoma X, pero solo la mitad de las células expresan el gen mutante. Esto significa, según explican los expertos, que la otra mitad de las células con una copia de tipo salvaje de MECP2 heredada del otro progenitor expresa la proteína MeCP2 normal.
Los autores estudiaron las células que expresaban el gen de tipo salvaje en el cerebro de ratones Rett hembra en mosaico. Encontraron cambios en las respuestas genéticas en las neuronas excitatorias antes de que comenzaran los síntomas, en las neuronas inhibidoras cuando comenzaron los síntomas y, luego, en los astrocitos en una etapa posterior. “Hubo una oscilación de ida y vuelta en la que parecía que los genes estaban tratando de alcanzar la homeostasis o el equilibrio en el cerebro. Es importante observar esta idea de la homeostasis en sube y baja a medida que avanzan los síntomas”, apuntó LaSalle.
"Los hallazgos apuntan a diferentes vías, lo que significa que la mutación de MECP2 puede tener relevancia para otras enfermedades más allá del síndrome de Rett”
El estudio descubrió una progresión inusual de la enfermedad ya que puede comenzar con una infancia normal, retroceder, luego estabilizarse, y luego volver a retroceder y finalmente estabilizarse. El estancamiento se asemeja a un estado de homeostasis, una estabilización de los síntomas a lo largo del tiempo. “Esperábamos que la cantidad de genes alterados fuera acorde con el aumento de los síntomas. Para nuestra sorpresa, las mujeres tenían en realidad más genes desregulados en la etapa presintomática que más adelante”, recalcó LaSalle.
El estudio también descubrió que las mujeres en general tenían más genes desregulados y en diferentes etapas de la enfermedad en comparación con los hombres. Esto sugiere que los hombres no solo están experimentando una versión más grave del Síndrome de Rett. Por ello, es importante destacar que este estudio confirmó que el uso de un modelo de ratón hembra es una mejor representación del síndrome de Rett en mujeres.
“En genómica, hemos pasado de analizar un gen a la vez a pensar en grupos de genes que actúan juntos en vías. Los hallazgos apuntan a diferentes vías, lo que significa que la mutación de MECP2 puede tener relevancia para otras enfermedades más allá del síndrome de Rett”, concluye LaSalle.