Un equipo de científicos de Scripps Research ha desarrollado una nueva estrategia para combatir el cáncer, utilizando la técnica del 'salto de parálogos'. Esta se caracteriza por tomar como referencia el parálogo, o 'gemelo molecular', de una proteína relacionada con el cáncer. Con ella han logrado diseñar un fármaco capaz de bloquear su función.
Más concretamente, mediante innovadores métodos de biología química, los científicos localizaron un sitio en el parálogo susceptible de ser tratado con fármacos y luego utilizaron ese conocimiento para diseñar fármacos que se unían a un punto similar aunque más difícil de detectar. Finalmente, encontraron fármacos que solo se unían a la proteína de interés y no a su gemelo.
El enfoque novedoso de este equipo se recoge en la prestigiosa revista ‘Natural Chemical Biology’ y podría ayudar a descubrir nuevos sitios de unión para fármacos e informar el desarrollo de fármacos de manera más amplia, ya que casi la mitad de las proteínas de las células humanas (incluidas muchas involucradas en el cáncer y las enfermedades autoinmunes) tienen dichos parálogos.
Científicos localizaron un sitio en el parálogo susceptible de ser tratado con fármacos y luego utilizaron ese conocimiento para diseñar fármacos que se unían a un punto similar aunque más difícil de detectar
“Este método puede ser útil en general en los casos en los que se tienen parálogos y se intenta encontrar un nuevo fármaco para uno de ellos. Poder dirigirse a un parálogo en lugar de a otro es uno de los objetivos en el desarrollo de fármacos, ya que dos parálogos suelen tener funciones diferentes”, apunta el autor principal, Benjamin Cravatt, titular de la Cátedra Norton B. Gilula de Biología y Química en Scripps Research.
A lo largo de la evolución, muchos genes se han duplicado, lo que ha dado lugar a múltiples copias en el genoma humano. En ciertos casos, estas copias han desarrollado secuencias ligeramente diferentes entre sí, lo que ha convertido a sus proteínas correspondientes en parálogos. Los parálogos proteicos siguen teniendo una estructura muy similar y, a menudo, tienen funciones redundantes o superpuestas dentro de las células.
En los últimos años, el equipo de investigación de Cravatt formuló un enfoque innovador para desarrollar fármacosque se unan al aminoácido cisteína, un componente básico de las proteínas con propiedades químicas únicas y altamente reactivas. El método de los científicos aprovecha las cisteínas como un sitio óptimo para que los fármacos se adhieran a una proteína de forma permanente, a menudo inactivándola. Sin embargo, no todas las proteínas tienen cisteínas accesibles, en los casos de pares parálogos, una proteína puede tener una cisteína que se puede tratar con fármacos y la otra no.
Como caso de prueba, el equipo se centró en el par de proteínas parálogas conocidas como CCNE1 y CCNE2. En este sentido, descubrieron que ambas proteínas son hiperactivas en el cáncer de mama, ovario y pulmón. Sin embargo, los científicos sospecharon que las dos proteínas desempeñan funciones ligeramente diferentes, y el equipo propuso que desactivar solo una proteína podría hacer que el tratamiento de algunos cánceres fuera más eficaz.
"Si nos hubiéramos limitado a buscar compuestos con una función particular, no habríamos identificado todas estas diversas moléculas funcionales, y si nos hubiéramos limitado a observar la estructura de CCNE1, no habríamos encontrado este bolsillo de unión en absoluto"
Sin embargo, ha sido difícil diseñar fármacos que se dirigieran a las proteínas CCNE1 y CCNE2 para poner a prueba esta hipótesis. Cravatt, Zhang y el equipo en general, sabían que CCNE2 tenía una cisteína que se podía tratar con fármacos, mientras que CCNE1 no. Si podían identificar fármacos que se unieran al mismo punto en CCNE1, incluso en ausencia de una cisteína, sospechaban que la proteína se desactivaría.
"Si nos hubiéramos limitado a buscar compuestos con una función particular, no habríamos identificado todas estas diversas moléculas funcionales, y si nos hubiéramos limitado a observar la estructura de CCNE1, no habríamos encontrado este bolsillo de unión en absoluto", explicó Zhang.
De cara al futuro, los investigadores apuntan que se necesitan más investigaciones para descubrir si los nuevos compuestos tienen una utilidad potencial en el tratamiento del cáncer u otras enfermedades en las que el CCNE1 desempeña un papel.