El glioblastoma es el tumor cerebralprimario más frecuente y agresivo, con una supervivencia media tras el diagnóstico inferior a dos años, y contra el que los tratamientos actuales siguen siendo ineficaces. En los últimos años, las inmunoterapias han devuelto la esperanza a los pacientes, aunque con un éxito relativamente modesto.
Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y de los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) ha logrado identificar un marcador específico en la superficie de las células tumorales y generar células inmunitarias portadoras de un anticuerpo para destruirlas. Además, estas células, denominadas CAR-T, parecen capaces de dirigirse a las células enfermas del tumor que no portan este antígeno, al tiempo que preservan las células sanas. Estos resultados, publicados en la revista Cancer Immunology Research, son un primer paso hacia el desarrollo de ensayos clínicos con pacientes humanos.
Los glioblastomas presentan características biológicas que los hacen especialmente difíciles de tratar. Capaces de inducir un microentorno que limita el ataque del sistema inmunitario, escapan a los tratamientos habituales y recidivan con rapidez.
“Llevamos varios años intentando identificar los marcadores proteínicos que expresan las células del glioblastoma”
Denis Migliorini, profesor adjunto del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la UNIGE, titular de la Cátedra Fundación ISREC de Inmunología de Tumores Cerebrales, miembro del Centro de Investigación Traslacional en Onco-Haematología (CRTOH) y médico adjunto responsable de la Unidad de Neuro-oncología del HUG, es experto en células CAR-T (por células T receptoras de antígenos quiméricos). “Esta inmunoterapia consiste en recoger células T inmunes de pacientes, modificarlas genéticamente en el laboratorio para que expresen anticuerpos capaces de detectar elementos específicos de las células tumorales, antes de reinyectarlas para que puedan dirigirse específicamente al tumor”, afirma el experto.
“Llevamos varios años intentando identificar los marcadores proteínicos que expresan las células del glioblastoma”, explica Migliorini. “Uno de estos marcadores, PTPRZ1, resultó especialmente importante: pudimos generar células CAR-T portadoras de anticuerpos dirigidos contra PTPRZ1. Se trata de un primer paso hacia células CAR-T eficaces contra gliomas malignos, añade.
La mayoría de las células CAR-T se generan mediante vectores virales, una técnica que ha demostrado su eficacia en ciertas enfermedades pero que no es muy adecuada en el cerebro. “En efecto, persisten durante mucho tiempo en el contexto de los cánceres de la sangre. El cerebro es un órgano frágil, y esta persistencia puede generar un riesgo de toxicidad”, explica Darel Martínez Bedoya, becario posdoctoral en el laboratorio de Denis Migliorini y primer autor de esta investigación. Por ello, los científicos introdujeron en las células T el ARN mensajero que codifica para el anticuerpo deseado. “La maquinaria celular se encarga entonces de producir la proteína adecuada para construir el receptor que se situará en la superficie de las células T y reconocerá la diana tumoral. Esta técnica presenta una serie de ventajas: Los CAR-T ofrecen una plataforma flexible, que permite múltiples adaptaciones según las especificidades y evolución del tumor'', explica Martínez Bedoya.
“Todas las luces están en verde para prever ahora un primer ensayo clínico en humanos”
Para comprobar que los CAR-T sólo atacan a las células tumorales, el equipo de Ginebra los probó primero in vitro en células sanas y tumorales. “Para nuestra sorpresa, los CAR-T no sólo no atacaban a las células sanas, sino que también eran capaces, por efecto indirecto, de identificar y combatir las células tumorales que no expresaban el marcador PTPRZ1”, indicó Migliorini. En este contexto, los CAR-T son probablemente capaces de secretar moléculas proinflamatorias responsables de la eliminación de células tumorales incluso en ausencia del marcador original cuando se co-cultivan con células tumorales diana positivas».
La segunda fase consistió en probar el tratamiento in vivo en modelos de ratón de glioblastoma humano. “Se controló el crecimiento tumoral, prolongando notablemente la vida de los ratones sin signos de toxicidad. Al administrar CAR-T intratumorales en el SNC, podemos utilizar menos células y reducir considerablemente el riesgo de toxicidad periférica. Con estos datos y otros aún no publicados, todas las luces están en verde para prever ahora un primer ensayo clínico en humanos'', concluyen los científicos.