Hasta hace relativamente poco tiempo, los pacientes con carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado) tenían pocas opciones de tratamiento, y las que había prolongaban la vida solo unos meses. Luego, la irrupción de la inmunoterapia supuso un antes y un después en el abordaje de esta enfermedad, ya que les ofrecía una alternativa capaz de alargarles la vida hasta en dos años… pero con el inconveniente de que no todos los pacientes responden a ella, y apenas un pequeño porcentaje consigue una remisión de la enfermedad a largo plazo. Por eso, a día de hoy, los profesionales no pueden predecir qué pacientes se beneficiarían de la inmunoterapia.
“El hígado es un órgano tremendamente inmunodeprimido, y reactivar el sistema inmunitario es un enfoque muy atractivo que ahora está dando sus frutos”, confirma la doctora María Díaz-Meco, profesora de Oncología en Patología de la cátedra Homer T. Hirst y miembro del Meyer Cancer Center en Weill Cornell Medicine. “Pero necesitamos biomarcadores para identificar qué pacientes responderán y quienes lograrán la supervivencia a largo plazo”, añade.
Díaz-Meco es una de las investigadoras del citado Weill Cornell Medicine que ha desarrollado un estudio preclínico para tratar de determinar, precisamente, qué pacientes con cáncer de hígado se beneficiarían de la inmunoterapia. Y, aseguran, pronto será posible saberlo gracias a los nuevos conocimientos que han aportado sobre dos proteínas concretas -p62 y NBR1- y sus funciones opuestas en la regulación de la respuesta al interferón en las células estrelladas hepáticas, un componente inmunológico crítico en la lucha del hígado contra los tumores.
"Necesitamos biomarcadores para identificar qué pacientes responderán a la inmunoterapia y quienes lograrán la supervivencia a largo plazo”
Así, apunta el estudio, los altos niveles de NBR1 -un inhibidor del sistema inmunitario- en estas células pueden identificar a los pacientes que tienen pocas probabilidades de responder a las inmunoterapias. De igual manera, muestra que las estrategias de reducción de NBR1 ayudan a reducir el tamaño de los tumores en modelos animales, lo que sugiere un nuevo enfoque terapéutico para el subconjunto de pacientes que no responden a la inmunoterapia.
“El p62 y el NBR1 son el yin y el yang. A diferencia del NBR1, si el p62 sale alto en las células estrelladas hepáticas, el paciente está protegido contra el cáncer. En cambio, si sale bajo, el sistema inmunológico se ve afectado. Después, si el NBR1 está alto, el sistema inmunológico se ve afectado, pero si en NBR1 está bajo, la respuesta inmunológica aumenta”, explica Jorge Moscat, co-investigador principal del estudio junto a su compañera del Weill Cornell Medicine.
RESULTADOS NECESARIOS PARA EL FUTURO
Investigaciones anteriores ya habían descubierto que los niveles de la proteína supresora de tumores p62 se reducen de manera irreversible en pacientes que desarrollan carcinoma hepatocelular. Ahora, el nuevo estudio muestra que, por lo general, p62 ayuda a promover una respuesta inmunitaria activando una proteína llamada STING que destruye NBR1, desencadenando así una respuesta inmunitaria que destruye las células tumorales.
“Si no comprendemos plenamente los mecanismos moleculares que regulan estos procesos, la inmunoterapia no progresará y no podremos entender por qué funciona en unos pacientes y no en otros”
Pruebas en ratones con carcinoma hepatocelular han demostrado que la eliminación de NBR1 de las células estrelladas hepáticas promueve la respuesta inmunitaria y reduce los tumores incluso cuando los niveles de p62 permanecen bajos. Ahora, el equipo de investigadores liderado por los doctores Moscat y Díaz-Meco estudia cómo desarrollar una terapia que reduzca el NBR1 en los pacientes y que les impida interactuar con STING. Su objetivo es, al final, reactivar el sistema inmunitario y ayudar a aumentar la eficacia de la inmunoterapia.
También intentarán averiguar si la supresión de NBR1 puede ayudar a prevenir la metástasis de muchos tipos de cáncer o impedir que los tumores se vuelvan resistentes a las terapias. “Si no comprendemos plenamente los mecanismos moleculares que regulan estos procesos, la inmunoterapia no progresará y no podremos entender por qué funciona en unos pacientes y no en otros”, señala Díaz-Meco. Tanto ella como su compañero tienen previsto seguir estudiando las vías que regulan la respuesta inmunitaria en el hígado.