Un grupo de investigadores de Ludwig Cancer Research han desarrollado una nueva generación de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), capaces de activarse y desactivarse de forma controlada mediante fármacos ya aprobados. Este avance promete superar los retos de seguridad y eficacia que han limitado el uso de esta terapia en tumores sólidos, marcando un hito en el tratamiento inmunoterapéutico contra el cáncer.
El estudio se centra en cómo estas células CAR-T pueden ajustarse en intensidad y desactivarse rápidamente según las necesidades clínicas. Estas características no solo mejoran la seguridad al reducir los efectos adversos, sino que también aumentan la durabilidad de las respuestas inmunológicas al mitigar el agotamiento de las células T.
La nueva generación de células T no solo mejoran la seguridad al reducir los efectos adversos, sino que también aumentan la durabilidad
Estas células tradicionales se diseñan para identificar y atacar células cancerosas mediante receptores sintéticos que detectan antígenos específicos en los tumores. Sin embargo, los tumores sólidos presentan dos grandes desafíos. Por un lado, muchos antígenos también están presentes en células sanas, lo que puede provocar efectos adversos graves, y por otro, el microambiente inmunosupresor del tumor puede llevar a un estado de agotamiento en las células T, reduciendo su eficacia.
Para superar estas limitaciones, los investigadores diseñaron un sistema “inducible-ON” (iON) que separa el sensor del antígeno y el módulo de activación en dos cadenas diferentes, las cuales se unen mediante un fármaco llamado venetoclax. Este compuesto actúa como un puente entre las cadenas, permitiendo ajustar la actividad de las células CAR-T dependiendo de la dosis utilizada. Además, los investigadores añadieron un mecanismo “inducible-OFF” (iONØ-CAR) que utiliza lenalidomida para desactivar rápidamente las células si se detectan efectos adversos.
Las nuevas células representan una solución potencial a los problemas de seguridad que afectan a los tratamientos actuales. El diseño permite activar las células con precisión, ajustar su intensidad y desactivarlas en cuestión de horas si representan un riesgo para el paciente. Según el equipo de investigación, este control remoto también podría reducir el agotamiento celular al permitir períodos de descanso entre los ataques a los tumores, mejorando la respuesta inmunológica a largo plazo.
El diseño permite activar las células con precisión, ajustar su intensidad y desactivarlas en cuestión de horas
Estudios previos liderados por Crystal Mackall, de Ludwig Stanford, han demostrado que otorgar descansos a las células CAR-T reescribe su programa genético, revierte el agotamiento y amplifica su funcionalidad. Esta posibilidad de "pausar" las células para optimizar su desempeño podría transformar la eficacia de las inmunoterapias en pacientes con tumores sólidos.
Los investigadores planean evaluar el rendimiento de estas células CAR-T de nueva generación frente a diferentes tipos de tumores y determinar si su control remoto puede prevenir toxicidades graves y mejorar el control a largo plazo de los tumores. Si bien los resultados preclínicos son prometedores, el siguiente paso será su validación en ensayos clínicos para garantizar su seguridad y eficacia en pacientes.