Los hidrogeles son materiales poliméricos que presentan estructuras de red tridimensionales que convierten grandes cantidades de agua. Su función es la de administrar fármacos de liberación sostenida, pues pueden encapsular diversas sustancias bioactivas, entre las que se incluyen fármacos, antígenos e, incluso, células. Con todo, los hidrogeles son una mejor alternativa de administración de fármacos que los sistemas convencionales, pues son más biocompatibles, biodegradables y se administran fácilmente como un andamio inyectable.
En este contexto, el ADN ha ganado gran protagonismo como un prometedor material de hidrogel gracias a sus propiedades fisicoquímicas personalizables. Esto ha llevado al desarrollo de varios hidrogeles de ADN, pero los métodos actuales, como los hidrogeles unidos a la ADN ligasa, presentan grandes desafíos. Entre ellos, se incluyen las posibles reacciones alérgicas y procedimientos de administración complejos que limitan las aplicaciones clínicas.
“Nuestro objetivo era miniaturizar y optimizar las nanoestructuras de ADN para que se pudieran formar hidrogeles de ADN estables con menos ácidos nucleicos”
Ahora, para abordar estos desafíos, se ha construido un ácido nucleico nanoestructurado similar a un polipodo o polipodna, utilizando tres o más oligodesoxinucleótidos (ODN) prediseñados con secuencias parcialmente complementarias. Estas nanoestructuras son fácilmente inyectables y se reforman rápidamente en hidrogeles en el sitio de inyección después de ser inyectadas. Aunque este enfoque crea ácidos nucleicos autogelatinizantes que forman hidrogeles sin ADN ligasa, requiere múltiples ODN. Esto genera altos costos de preparación, complejidad de diseño y una mayor probabilidad de efectos fuera del objetivo debido a la gran cantidad de bases de ADN involucradas.
Para solucionar el problema, se formó una unidad de ADN con forma de Takumi con solo dos ODN. Aún así, los estudios que investigan su optimización como transportador de fármacos de liberación sostenida o su capacidad de retención son limitados. Ahora, el profesor Makiya Nishikawa, junto con el Sr. Jian Jin, el profesor asistente Shoko Itakura y el profesor asociado Kosuke Kusamori, de la Universidad de Ciencias de Tokio, Japón, publican un nuevo estudio que aborda estos aspectos de las nanoestructuras de ADN en forma de Takumi.
“Nuestro objetivo era miniaturizar y optimizar las nanoestructuras de ADN para que se pudieran formar hidrogeles de ADN estables con menos ácidos nucleicos”, explica el profesor Nishikawa. Cada ODN en la estructura de ADN en forma de Takumi se construyó con un tallo palindrómico de ocho a dieciocho nucleótidos de longitud, unido a dos partes a cada lado con un espaciador de timidina. Los ODN forman un dímero propio a través de la secuencia palindrómica, y cada ODN se nombró de acuerdo con el número de nucleótidos en el tallo y las partes cohesivas.
Para optimizar el ADN en forma de Takumi como una unidad de hidrogel inyectable con retención sostenida, los investigadores diseñaron sistemáticamente varias longitudes de ODN e investigaron la correlación entre las propiedades estructurales y el rendimiento del hidrogel, con un enfoque especial en las capacidades de retención in vivo. Los hallazgos del estudio demostraron que las propiedades del hidrogel, como las temperaturas de fusión y la estrabilidad, dependen de la longitud del tallo y de las partes cohesivas.
Los ODN con longitudes de tallo de 12 nucleótidos o más formaron eficientemente las unidades de hidrogel, lo que sugiere que un tallo de 12 nucleótidos de longitud es suficiente para la formación de la unidad. De un modo similar, las partes cohesivas demostraron una hibridación e interacciones efectivas con una longitud de 10 nucleótidos. Por otro lado, los investigadores evaluaron también el módulo de almacenamiento de los hidrogeles, lo que ayuda a comprender cómo cambia el hidrogel en diferentes condiciones físicas al variar las longitudes de las partes cohesivas. Se demostró que las partes cohesivas ricas en GC de 10 nucleótidos de longitud exhiben una mejor estabilidad térmica y módulo de almacenamiento en comparación con otras formaciones.
"Estos resultados resaltan la aplicabilidad de los hidrogeles de ADN como sistemas de administración de materiales bioactivos"
“La longitud del 12s-(T-10c) 2 -ODN, que mostró la mayor retención en ratones, fue de 34 bases, requiriendo solo dos ODN para formarse. En total, solo se necesitaron 68 nucleótidos para la formación del hidrogel de ADN, notablemente menos que el hidrogel de ADN basado en hexápodos compuesto por doce ODN diferentes de 40 bases de longitud”, explica el profesor Nishikawa sobre cómo su estudio ha logrado una formación eficiente del hidrogel con unidades de ADN mínimas.
Los experimentos in vivo con hidrogeles de ADN de 12s-(T-10c) 2 -ODN intercalados con doxorrubicina mostraron una persistencia prolongada de al menos 168 horas después de la administración. Esto contribuyó a efectos antitumorales pronunciados en ratones, debido a la liberación sostenida de doxorrubicina en el sitio de la inyección. Los hidrogeles de ADN con forma de Takumi, además, podrían inducir respuestas inmunitarias dirigidas, lo que los convierte en sistemas eficaces de administración de antígenos.
"El hidrogel de ADN optimizado preparado con 12s-(T-10c) 2 exhibió una retención más sostenida que el hidrogel de ADN basado en hexápodos después de la administración in vivo en ratones. Estos resultados resaltan la aplicabilidad de los hidrogeles de ADN como sistemas de administración de materiales bioactivos", concluye el profesor Nishikawa. Este estudio demuestra cómo unidades mínimas de ADN pueden ensamblarse para formar hidrogeles biocompatibles con altos tiempos de retención y capacidades de liberación sostenida de fármacos. Esto ofrece una innovación biomédica prometedora para terapias dirigidas.