Tradicionalmente, la terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) ha sido eficaz en el tratamiento de cánceres hematológicos, pero ha mostrado limitaciones en la lucha contra los tumores sólidos. Sin embargo, ahora investigadores del Centro Oncológico Integral Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) han demostrado que una nueva terapia basada en células T asesinas naturales (NKT) presenta una actividad antitumoral significativa en modelos preclínicos de tumores sólidos.
El estudio liderado por el Dr. Gianpietro Dotti y el investigador postdoctoral Xin Zhou revela que las células T asesinas naturales CAR (CAR-NKT) emplean un enfoque innovador y multimodal que combina la eliminación directa de células tumorales, la reprogramación del microambiente tumoral y la activación de respuestas inmunitarias sistémicas.
"El hallazgo más sorprendente de nuestro trabajo es que estas potentes células se ven fuertemente inhibidas en modelos tumorales que reflejan la complejidad del microambiente tumoral"
“Las células CAR-T son células muy potentes. Sin embargo, el hallazgo más sorprendente de nuestro trabajo es que estas potentes células se ven fuertemente inhibidas en modelos tumorales que reflejan la complejidad del microambiente tumoral”, afirma Dotti. “En particular, los macrófagos asociados a tumores parecen tener un potente efecto inhibidor sobre las células CAR-T. Las CAR-NKT parecen capaces de evitar los efectos inhibidores de los macrófagos, ya que pueden dirigirse directamente a ellos”, añade.
En investigaciones anteriores, se había demostrado que la capacidad limitada de las células CAR-T para penetrar y funcionar dentro de los tumores sólidos se debe principalmente a las barreras físicas dentro de los tumores y a la naturaleza supresora del microambiente tumoral. Las células T asesinas naturales poseen propiedades innatas que las hacen especialmente capacitadas para combatir los tumores sólidos. En concreto, expresan un receptor de células T que reconoce los antígenos glucolipídicos presentados por las moléculas CD1d.
En este contexto, los investigadores demostraron que las células CAR-NKT eliminaban de forma eficaz los macrófagos similares a M2 que expresaban CD1d dentro del microambiente tumoral. Estos promueven el crecimiento tumoral y suprimen las respuestas inmunitarias, provocando que su eliminación sea un aspecto fundamental para mejorar la inmunidad antitumoral. Además, informaron también que las CAR-NKT promovieron la propagación de epítopos (un proceso por el cual el sistema inmunológico reconoce y ataca nuevos objetivos), lo que conduce a la activación de las respuestas de las células T.
“Nuestros hallazgos demuestran que las células CAR-NKT no solo eliminan eficazmente los macrófagos similares a M2 que expresan CD1d dentro del microambiente tumoral, sino que también estimulan las células inmunitarias endógenas”, afirmó Zhou, el primer autor del artículo. “Esta doble función (superar las células inmunitarias supresoras y promover la actividad inmunitaria sostenida) representa un avance crucial para mejorar las terapias basadas en CAR para tumores sólidos y lograr el control tumoral a largo plazo”.
“Nuestros hallazgos demuestran que las células CAR-NKT no solo eliminan eficazmente los macrófagos similares a M2 que expresan CD1d dentro del microambiente tumoral, sino que también estimulan las células inmunitarias endógenas”
Por otro lado, los investigadores comentaron que pudieron ayudar también a las células CAR-NKT a superar el agotamiento terapéutico, una deficiencia conocida de las terapias CAR-T que han tenido una exposición prolongada a antígenos tumorales. Estos signos de agotamiento incluyen la coexpresión de los marcadores de puntos de control inmunitario PD1 y TIM3, que reduce la eficacia de las células inmunitarias. Aún así, demostraron también que la combinación de células CAR-NKT con el bloqueo de PD1 (un inhibidor de puntos de control inmunitario que se usa comúnmente en el tratamiento del cáncer) aumentó significativamente su actividad antitumoral.
Finalmente, otra de las conclusiones a las que llegaron fue que la combinación de células CAR-NKT con métodos de vacunación, como los que utilizan células dendríticas cargadas con alfa-galactosilceramida, mejoró aún más la respuesta antitumoral. La alfa-galactosilceramida es un potente estimulador conocido de las células NKT.
Ahora, de cara al futuro, los investigadores se centrarán en desarrollar métodos para simplificar el proceso de producción de células CAR-NKT. “Las células CAR-NKT ya se han utilizado de forma segura en ensayos clínicos. Sin embargo, la fabricación de CAR-NKT para uso clínico es más compleja que la fabricación de células CAR-T. Estamos trabajando para simplificar la fabricación de CAR-NKT”, concluyen.