La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es una enfermedad genética que provoca la formación de diversos tumores cancerosos y no cancerosos por todo el cuerpo, entre los que se encuentran los neurofibromas cutáneos, tumores benignos que crecen a partir de las terminales nerviosas de la piel. Además, es una afección con muy pocas opciones de tratamiento.
El tratamiento actual para reducir el crecimiento del tumor en los pacientes se limita a la cirugía, que puede provocar cicatrices y nuevo crecimiento del tumor, así como puede no ser factible cuando estos tumores benignos se cuentan por cientos o incluso miles.
"Si bien los tumores benignos pueden no hacer metástasis ni propagarse a otras partes del cuerpo, aún así pueden causar problemas de salud importantes, en particular cuando están presentes en grandes cantidades", explica Alice Soragni, profesor asistente en el departamento de Cirugía Ortopédica de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health. "Dada la escasez de opciones y las comorbilidades graves, existe la necesidad de identificar nuevas vías terapéuticas para reducir el crecimiento del tumor en los pacientes", añade.
La neurofibromatosis tipo 1 es una enfermedad genética que provoca la formación de diversos tumores cancerosos y no cancerosos
La falta de terapias se debe en parte al hecho de que los neurofibromas cutáneos están compuestos por muchos tipos de células diferentes y abundantes proteínas extracelulares, lo que dificulta su modelado en el laboratorio para su estudio. Para afrontar estos desafíos, Soragni y su equipo han desarrollado una plataforma de cribado de organoides de alto rendimiento para establecer y cribar rápidamente organoides tumorales en 3D para neurofibromas cutáneos con el fin de encontrar fármacos que ralenticen el crecimiento del tumor, con el apoyo de una subvención de 2018 del Programa de Aceleración Terapéutica de la Neurofibromatosis.
El método de detección, descrito en la revista 'Cell Reports Methods', utiliza células tumorales de los propios pacientes, recolectadas durante la cirugía, para crear organoides tumorales en miniatura derivados del paciente. Los organoides imitan las características del tumor del que se originaron.
Al optimizar las condiciones de crecimiento, el equipo pudo establecer organoides de neurofibroma cutáneo derivados de pacientes con NF1 y demostrar cómo los organoides de neurofibroma cutáneos recapitulan las características críticas de los tumores parentales. También implementaron su plataforma de detección de alto rendimiento de minianillos para encontrar medicamentos que retarden el crecimiento de organoides.
Ahora, gracias a las subvenciones de la Gilbert Family Foundation y el Programa de Aceleración Terapéutica de la Neurofibromatosis, por un total combinado de más de 1,6 millones de dólares, el equipo utilizará estos modelos organoides para encontrar tratamientos potenciales probando medicamentos aprobados por la FDA para identificar el régimen más eficaz.
El método de detección utiliza células tumorales de los propios pacientes, recolectadas durante la cirugía
La primera subvención del Programa de Aceleración Terapéutica de la Neurofibromatosis continúa la estrecha colaboración con la Dra. Sara Gosline, bióloga computacional del Laboratorio Nacional del Pacífico Noroeste. Esta subvención apoyará el esfuerzo único de desarrollar modelos organoides de neurofibroma cutáneo para identificar medicamentos existentes con el potencial de tratar estos tumores y desarrollar biomarcadores que indiquen si el paciente responderá a ese tratamiento.
La financiación de la Fundación de la Familia Gilbert apoyará un esfuerzo colaborativo con el Dr. Gosline y el Dr. Gregory Way de la Universidad de Colorado enfocado en desarrollar un nuevo tipo de ensayo para organoides NF1 llamado 'pintado celular', que implica etiquetar diferentes componentes celulares para comprender mejor la respuesta al tratamiento farmacológico.
Este método de obtención de imágenes incorpora aprendizaje automático para analizar características de los tumores que pueden no ser evidentes a simple vista. Los datos permitirán al equipo de investigación multidisciplinario investigar mejor cómo los pacientes pueden responder a los tratamientos a nivel celular, lo que les permitirá identificar moléculas líderes para futuros ensayos clínicos.
"La tecnología de organoides representa una enorme oportunidad para desarrollar tratamientos personalizados y más efectivos para los pacientes con NF", afirmó Laura Grannemann, directora ejecutiva de la Gilbert Family Foundation. "Estamos muy orgullosos de apoyar al Dr. Soragni junto con el Dr. Gosline y el Dr. Way en su investigación innovadora y de acelerar juntos la cura de la NF", prosigue.
Grannemann: "La tecnología de organoides representa una enorme oportunidad para desarrollar tratamientos personalizados y más efectivos para los pacientes con NF"
Los resultados de estos proyectos respaldarán en el futuro las iniciativas de investigación traslacional del Instituto de Investigación de Neurofibromatosis Nick Gilbert (NGNRI), una institución física única en su tipo dedicada a la investigación de la NF. La instalación, que lleva el nombre del hijo fallecido de los filántropos de Detroit Dan y Jennifer Gilbert, se encuentra actualmente en construcción en Detroit y estará operativa en 2027.
"Dado que la NF1 es un síndrome sumamente complejo con muchas manifestaciones diferentes, estas subvenciones ayudarán a desarrollar terapias para diferentes tipos de tumores, desde los benignos hasta los sarcomas malignos", afirmó Soragni. "Planeamos aprovechar la experiencia de nuestro equipo multidisciplinario con experiencia en el desarrollo de modelos de organoides de NF1, detección de fármacos, integración de datos y aprendizaje automático".
"Basándonos directamente en nuestro trabajo más reciente, desarrollaremos nuevos ensayos que nos permitan combinar la detección de fármacos con la capacidad de comprender cómo responden las células individuales al tratamiento. El objetivo final es identificar nuevos fármacos candidatos para tratar los diversos tumores que afectan a los pacientes con NF1", concluye Soragni.