Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) ha empleado la tecnología CRISPR para luchar contra una mutación en el gen FOXL2, presente en la mayoría de los casos de tumor de células de la granulosa (TCG), un tipo poco frecuente de cáncer de ovario. Los resultados de este trabajo han sido publicados en la revista Molecular Oncology.
Este estudio, realizado en modelos celulares, representa un paso adelante en la búsqueda de terapias para estos tumores. Gracias a la edición genética de células tumorales mediante CRISPR, los investigadores han identificado nuevos compuestos con potencial terapéutico, aunque el próximo desafío será confirmar estos resultados en modelos animales.
"El hecho de que esta mutación sea prácticamente la única que se detecta en muestras de pacientes, hace de los TCG un tipo muy especial de cáncer que podría tratarse con CRISPR"
Ignacio Pérez de Castro, líder del proyecto y jefe de la Unidad de Terapia Génica del IIER-ISCIII, señala que los TCG son difíciles de tratar debido a su baja prevalencia y a la mutación específica en el gen FOXL2 que los caracteriza. "La mayoría de los casos de TCG están asociados causalmente con una mutación puntual específica en el gen FOXL2, un regulador clave de la diferenciación de los ovarios. El hecho de que esta mutación sea prácticamente la única que se detecta en muestras de pacientes, hace de los TCG un tipo muy especial de cáncer que potencialmente podría ser tratado por metodologías modificadoras del ADN como la tecnología CRISPR", explica.
El equipo ha trabajado específicamente con la mutación c.402C>G, una alteración genética que implica el cambio de una citosina por una guanina en una región clave del gen. La eliminación de esta mutación en las células tumorales redujo su capacidad de crecimiento e invasión, además de aumentar su sensibilidad a ciertos medicamentos.
“Este es el primer estudio que demuestra que CRISPR puede utilizarse para atacar esta mutación específica, por lo que creemos que este enfoque tiene el potencial de conducir a nuevas y eficaces estrategias para el tratamiento de este cáncer en los casos avanzados que son los que no disponen de terapias efectivas", comenta el investigador.
NUEVOS COMPUESTOS CON POTENCIAL TERAPÉUTICO
El proyecto también ha permitido identificar nuevos compuestos con potencial terapéutico, ampliando las posibilidades de tratamiento para este tipo de cáncer de ovario. Los experimentos muestran que la combinación de CRISPR con otros fármacos puede potenciar los efectos terapéuticos, reduciendo la agresividad del tumor y mejorando la respuesta a tratamientos actuales.
La investigación, de carácter multidisciplinar, ha contado con la colaboración de varias unidades del ISCIII y del Centro Oncológico Clara Campal del grupo HM Hospitales. Entre los principales autores figuran Alberto Martín (IIER-ISCIII), Jesús García Donas (Centro Clara Campal) y Sandra Amarilla Quintana, estudiante de doctorado en el programa del IMIENS (UNED-ISCIII).
"El uso directo de la tecnología CRISPR para el tratamiento de tumores era, en el momento de plantear el proyecto, y en cierta manera sigue siendo, una aproximación arriesgada"
El estudio ha sido financiado con fondos estructurales del ISCIII, además de apoyos del Grupo Español de Tumores Huérfanos e Infrecuentes (GETHI) y del proyecto Semilla de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC). "El uso directo de la tecnología CRISPR para el tratamiento de tumores era, en el momento de plantear el proyecto, y en cierta manera sigue siendo, una aproximación arriesgada. Por eso ha sido fundamental una apuesta continuada desde el ISCIII y la ayuda de GETHI y la AECC", señala Pérez de Castro.
Actualmente, los investigadores trabajan en la validación de los resultados en un modelo animal. “Para ello hemos generado un modelo de ratón con la mutación causante de la enfermedad. Todas las ratonas portadoras de la mutación desarrollan tumores equivalentes a los TCG humanos, por lo que este modelo constituye un sistema único para poner a prueba las nuevas estrategias terapéuticas y buscar marcadores de respuesta a los posibles tratamientos”. El objetivo es “consolidar esta línea de trabajo y poder aportar soluciones eficaces para el tratamiento de este tipo tan infrecuente de tumor de ovario”, concluye Pérez de Castro.