Para manejar adecuadamente a los pacientes con Covid-19 es muy importante comprender la respuesta inmunológicaalterada que subyace en la aparición de las manifestaciones clínicas muy graves que padecen un grupo significativo de los mismos.
Está ampliamente aceptado por la comunidad científica que la tormenta de citoquinas inducida por el SARS-CoV-2 se asocia con la gravedad y el resultado de la enfermedad, donde la liberación de grandes cantidades de citoquinas inflamatorias, como la interleuquina (IL)-6, IL-1b, IL-10, da lugar a una respuesta inmune sistémica no controlada causante del síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y/o fallo multiorgánico.
La determinación de los niveles de IL-6 y de otras citoquinas inflamatorias en suero ayuda al diagnóstico
Entre otras, la determinación de los niveles de IL-6y deotras citoquinas inflamatorias en sueroayuda al diagnóstico de la tormenta de citoquinas y a tomar decisiones sobre el tratamiento que el paciente recibe.
Resultados publicados han demostrado que los pacientes que ingresan en la UCIpresentaban unos niveles significativamente más altos de IL-6y varias citoquinas inflamatorias que aquellos que evolucionan más favorablemente. Por tanto, para reducir los efectos deletéreos de altos niveles de IL-6, se ha incorporado Tocilizumab (Actemra), un anticuerpo frente al receptor de IL-6 (IL-6R), en las guías de manejo de los pacientes con Covid-19.
No obstante, para demostrar su eficacia numerosos ensayos clínicos están en marcha. Entre ellos, hay que destacar uno financiado con cargo al Fondo Covid-19 del ISCIII y liderado por Instituto de Investigación Sanitaria del hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona.
En los momentos actuales los servicios y laboratorios de los hospitales están muy saturados y funcionando al máximo. Por tanto, es deseable que las peticiones de laboratorio se soliciten teniendo en cuenta no sobrecargarlos mucho más de lo que están, más aún cuando se trata de determinaciones que no se realizan de forma rutinaria y ante la falta de disponibilidad de reactivos (como es el caso de la determinación de los niveles de IL-6 y en general de citoquinas inflamatorias).
Hay numerosos ensayos clínicos en marcha para demostrar su eficacia
Para no sobrecargar los laboratorios de diagnóstico y poder organizarse mejor, la Sociedad Española de Inmunología (SEI)propone las siguientes recomendaciones a los profesionales clínicos para solicitar la determinación de los niveles de IL-6 en suero:
1. La determinación de los niveles de IL-6 está indicada antes de iniciar el tratamiento con Tocilizumab, habiendo establecido el Ministerio de Sanidad unos niveles mayores de 40 pg/ml en adultos y de 35 pg/ml en niños como requisitos para indicación de tratamiento.
Como monitorización del tratamiento, la utilidad clínica es muy escasa, ya que tras la administración de Tocilizumab los niveles de IL-6 en suero suben, lo cual no significa falta de eficacia del fármaco.
2. Determinación urgente (<24 horas) de los niveles de IL-6 en suero para aquellos pacientes que presentan: neumonía intersticial con insuficiencia respiratoria grave (score=2), empeoramiento rápido respiratorio que necesita ventilación no invasiva o invasiva (COVID-19 escala de severidad respiratoria ≥ 3), presencia de otro fallo orgánico extrapulmonar (principalmente Shock o Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score ≥3) y criterios de Respuesta Inflamatoria Sistémica grave.
3. Determinación NO urgente (>48h) de los niveles de IL-6 para aquellos pacientes que presentan: neumonía sin insuficiencia respiratoria grave, necesidad de FiO2>35%,dímero D, ferritina y/o proteína C reactiva (PCR) en ascenso y pacientes inmunodeprimidos que no presentan clínica para determinación urgente de los niveles de IL-6.
4. A pacientes que empeoran rápidamente se les debe determinar nuevamente la IL-6 sérica, cuando una determinación anterior haya dado resultados negativos.
NOTAS ADICIONALES
La SEI también quiere precisar los siguientes aspectos:
- Los niveles altos de IL-6 son: >40 pg/ml en adultos y >35 pg/ml en niños.
- Las reservas de Tocilizumab están disminuyendo significativamente en las FarmaciasHospitalarias, por lo que se recomienda usar como alternativa Sarilumab (Kezvara), otro anticuerpo monoclonal humano frente al receptor de la IL-6 (IL-6R). También existe Siltuximab (Sylvant), que es un anticuerpo monoclonalfrente a la IL-6.
- También se está testando la eficacia de Anakinra (un antagonista del receptor para la IL-1) en el tratamiento de pacientes con Covid-19 severo. La IL-1b también tiene un papel muy relevante en la tormenta de citoquinas.
- Tras la administración de Tocilizumab se incrementen los niveles de IL-6 en suero. Este fenómeno es debido a que Tociluzomab es un anticuerpo frente al receptor de la IL-6 (IL-6R), previniendo la unión de IL-6 al mismo.
Por tanto, al bloquear el IL-6R con Tocilizumab los niveles de IL-6 libre en suero aumentan, esta elevación de IL-6 no significa falta de eficacia del fármaco, y con los datos actuales, la monitorización de IL-6 tras el tratamiento con Tolicizumab no tiene una utilidad clínica clara, y en todo caso sólo tiene interés académico. - Los niveles de IL-6 se determinan en suero. La medición de los niveles de algunas otras citoquinas, como la IL-1b, no son muy fiables en el manejo clínico urgente ya que se encuentran a más bajas cantidades, y donde se detecta habitualmente es a nivel local en los tejidos afectados. Por ello, en aquellos laboratorios que tengan los medios disponibles, la determinación de IL-1ra es un parámetro mejor para evaluar indirectamente la vía de IL-1. Al igual que la IL-6, la determinación de IL-1ra se debe realizar antes del tratamiento con Anakinra, ya que tras el tratamiento su utilidad clínica es cuestionable.