En julio de 2007, la estudiante de Biología María Casanova-Acebes atravesaba por primera vez las puertas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) para realizar unas prácticas en las Unidades de Microscopía Confocal y de Citometría de Flujo. Poco podía imaginar que más de 10 años después las cruzaría de nuevo, pero esta vez para establecer su propio grupo de investigación, el Grupo de Inmunidad del Cáncer, y abordar un área pionera: entender cómo los ritmos circadianos influyen en el sistema inmunitario y el desarrollo del cáncer y proponer una novedosa estrategia de inmunoterapia centrada en la manipulación de las células del sistema inmunitario innato, que sea más eficaz que las propuestas actuales (centradas en el sistema adquirido) y evite la cronicidad del cáncer.
En los últimos años se ha empezado a estudiar cómo los ritmos circadianos –los diversos cambios que suceden en nuestro organismo regulados por los ciclos diarios de luz y oscuridad– afectan al funcionamiento del sistema inmunitario, nuestra guardia de corps interna que nos protege de los agentes causantes de enfermedades, como virus y bacterias. “Estudios en modelos animales demuestran que los organismos que tienen estos ritmos alterados tienen una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades relacionadas con un sistema inmune adormecido”, explica María Casanova-Acebes.
La joven científica se ha especializado en esta área de investigación: durante su doctorado analizó los mecanismos de señalización de las células del sistema inmunitario innato, las defensas que traemos de serie al nacer, es decir, neutrófilos, monocitos y macrófagos, llamadas células mieloides y que se generan mayoritariamente en la médula ósea. La respuesta del sistema inmunitario innato es más inmediata pero también menos refinada que la del sistema inmunitario adquirido, el cual desarrollamos a lo largo de la vida y aprende y recuerda cómo reaccionar a patógenos específicos –las vacunas constituyen un método para inducir esta otra respuesta más especializada–.
“En esta etapa, reuní evidencias de que el sistema inmunitario innato está muy influenciado por distintos tipos de señalizaciones que controlan ritmos circadianos”, dice Casanova-Acebes. “Hay un reloj interno que regula las células mieloides a nivel molecular y está evolutivamente conservado en todas ellas, lo que indica que es un factor muy importante en el desempeño de sus funciones”.
Tras obtener su doctorado, realizó dos estancias postdoctorales en Estados Unidos, en el Salk Institute en La Jolla (San Diego) y en el Tisch Cancer Institute de la Escuela de Medicina Mount Sinai (Nueva York), donde comenzó a relacionar estos estudios con su potencial aplicación en inmunoterapia y cáncer. “La ubicación única de las células mieloides en los tejidos las sitúa en la primera línea de defensa para identificar a las células tumorales. Sin embargo, explica, “las células tumorales también tienen un reloj interno sujeto a los ritmos circadianos del tejido que invaden, y creemos que lo utilizan para evadir el reconocimiento por el sistema inmunitario y así no ser eliminadas”.
“Hay un reloj interno que regula las células mieloides a nivel molecular y está evolutivamente conservado en todas ellas, lo que indica que es un factor muy importante en el desempeño de sus funciones”
Por ello, uno de sus objetivos al frente del nuevo Grupo de Inmunidad del Cáncer del CNIO será sincronizar ambos relojes, el de las células del cáncer y el de las células defensivas, de modo que éstas puedan detectar y eliminar a aquéllas. “Tenemos que comprender cómo se integran ambas señales en el contexto que comparten, es decir, en los órganos que habitan, y así neutralizar esta ventaja con la que cuentan las células tumorales para crecer al margen de nuestro sistema defensivo”.
CORTAR EL CÁNCER DE RAÍZ
Un segundo objetivo de su equipo será predecir dónde se formarán las metástasis con la ayuda del sistema inmunitario innato. Esta estrategia consiste en abordar el cáncer en sus primeras fases, “como si se tratara de una enfermedad aguda”, antes de que la complejidad que desencadena en el organismo la convierta en la enfermedad crónica que conocemos. “Quiero actuar en las primeras fases, cuando el tejido está menos dañado y no se ha producido todavía la inactivación del sistema adquirido”, continúa. “
Es un escenario desafiante porque al principio el problema no es tan evidente, se trata de buscar el cáncer antes de que se desarrolle, pero contamos con la ventaja de conocer los señuelos que el sistema inmunitario innato adquiere en un escenario prepatológico en los tejidos. De esta forma podríamos diseñar dianas preventivas en lugar de terapéuticas, porque tenemos una ventana temporal de actuación”.
Cuanto más avanza cualquier proceso patológico, más complejas se vuelven las interacciones biológicas que se producen en el organismo. En el caso del cáncer, “el verdadero problema no es tanto el tumor primario en sí, que puede ser eliminado con radioterapia o quimioterapia en la mayoría de los casos, sino cómo genera células que van a invadir otros órganos y generar metástasis, que es la responsable del 90% de las muertes por cáncer”.
Las actuales estrategias de inmunoterapia se centran en manipular el sistema inmunitario adquirido; por ejemplo, generar células T que aprendan a identificar y destruir los tumores. “Mi objetivo será evitar llegar a este paso y actuar antes”, afirma la investigadora. “Para ello trabajaré en las células del sistema inmunitario innato, para que sean ellas las que señalicen los primeros indicadores de las metástasis y las neutralicen antes de que progresen”.
“El verdadero problema no es tanto el tumor primario en sí, que puede ser eliminado con radioterapia o quimioterapia en la mayoría de los casos, sino cómo genera células que van a invadir otros órganos y generar metástasis, que es la responsable del 90% de las muertes por cáncer”
Casanova-Acebes ya ha observado cómo la actuación sobre las células mieloides puede ayudar a convertir un tumor frío –insensible a la inmunoterapia– en caliente. Sin embargo, insiste en la temporalidad y hace hincapié en el hecho de que estas estrategias funcionan fundamentalmente en las primeras fases del tumor: “Cuando el tumor ya está establecido, dejan de ser efectivas”.
Para llevar a cabo estos proyectos, su laboratorio trabajará en cáncer de pulmón y cáncer de mama con metástasis a pulmón y a cerebro. Y aunque sea un grupo de investigación básica, ve indispensable trabajar cerca de los pacientes. “Es uno de mis objetivos en esta nueva etapa en la que me establezco como jefa de laboratorio”, afirma. “Quiero estar más cerca de las implicaciones que tienen las investigaciones básicas en el paciente, para ello tengo acuerdos de colaboración con centros como el Hospital Quirón o el Hospital Gregorio Marañón”.
Las estrategias que quiere llevar a cabo María Casanova-Acebes se enmarcan dentro del paradigma de la biología de sistemas, un enfoque de investigación biomédica que se basa en la evidencia de que los procesos biológicos no se producen de manera aislada, sino que constituyen sistemas interrelacionados, y por el que el CNIO está apostando en los últimos tiempos.
“Entender cómo funciona nuestro sistema inmunológico en relación con el cáncer es un tema central de la investigación oncológica”, afirma la directora del Centro, María Blasco. “María ha hecho aportaciones muy importantes en ese sentido”.
“El CNIO es el centro de investigación del cáncer por antonomasia, uno de los mejores de Europa”, concluye María Casanova-Acebes. “La elección fue muy natural, por la investigación puntera que lleva a cabo, sus instalaciones y equipamiento y, además, por las facilidades a la hora de contratar a investigadores jóvenes. No podía pensar en ningún sitio mejor para llevar a cabo mis investigaciones”.