El cerebro, uno de nuestros órganos más valiosos y delicados, ha desarrollado herramientas para blindarse de potenciales agentes dañinos, incluyendo también las células tumorales. Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), acaba de recibir la prestigiosa ayuda Consolidator Grant del Consejo Europeo de Investigación (ERC) para intentar entender cómo algunos tumores pueden crear metástasis en este órgano y como pasa de ser un ambiente hostil para las células metastásicas a transformarse en otro muy diferente y promover, incluso, su crecimiento. El fin de este estudio es generar estrategias terapéuticas que, en lugar de atacar a las células cancerosas, bloqueen el estado anómalo del cerebro inducido por la metástasis, con el objetivo de que se recuperen los mecanismos de protección iniciales y la metástasis no sea viable. El proyecto, denominado Alter-brain, ha recibido del ERC casi 2 millones de euros y durará 5 años.
La clave podría encontrarse en el microambiente, es decir, el contexto celular en el que se desarrolla un tumor, que en los últimos tiempos está cobrando un mayor protagonismo en la investigación oncológica. Para colonizar el organismo, las células del cáncer deben ser capaces de establecer interacciones con su entorno. En el cerebro, parte del microambiente son unas células llamadas astrocitos que tienen un papel defensivo, ya que se vuelven reactivos en presencia de agentes potencialmente dañinos para aislarlos y bloquear sus posibles consecuencias negativas para este órgano vital.
Manuel Valiente buscará generar cerebros inmunes a la metástasis, para lo que se focalizará en el microambiente
El equipo de Valiente ya había demostrado que la acivación de la proteina STAT-3 en una subpoblación de astrocitos negativos es clave para transformarlos y anular este papel defensivo, lo que permite que el tumor progrese. Estos astrocitos actúan como un catalizador de una transformación aún mayor que afecta a otros componentes del microambiente. El equipo consiguió trasladar estos hallazgos, publicados en Nature Medicine, a pacientes en los que redujeron las metástasis cerebrales y ampliaron significativamente la supervivencia, al administrar un compuesto que bloqueaba los astrocitos prometastásicos.
“Teóricamente cabe la posibilidad de eliminar esta subpoblación de astrocitos desde su origen y comprobar si esta estrategia permite generar cerebros inmunes a la metástasis”, explica Valiente. “Para ello, antes tenemos que estudiar la biología de estos astrocitos, dónde y cuándo se generan y cuáles son todas las piezas que reprograman su función”.
Esto supondría un paso importante, ya que los pacientes con metástasis cerebrales han estado históricamente excluidos de los ensayos clínicos debido a su mal pronóstico
El equipo del CNIO empleará modelos animales ya establecidos para estudiar la metástasis cerebral, pero también otros nuevos en los que modificarán diferentes tipos de células cerebrales para desentrañar la lógica de esta reprogramación cerebral que favorece el proceso metastásico. Además, Valiente cuenta con una potente red de colaboradores clínicos nacionales e internacionales, entre los que se encuentran el Hospital 12 de Octubre, el Hospital Vall d’Hebron, el Instituto Catalán de Oncología, el Hospital Universitario de Turín, la Universidad Médica de Viena o el Instituto del Cáncer de Toulouse, que permitirán validar los resultados del proyecto en muestras humanas y en tejidos vivos obtenidos de neurocirugías.
Inicio del desarrollo de la metástasis cerebral. Las células tumorales (en verde) empiezan a colonizar el cerebro y para ello interactúan con el microambiente, que en la imagen está representado por los astrocitos (en rojo) y los vasos sanguíneos cerebrales (en azul)./CNIO
Esto supondría un paso importante, ya que los pacientes con metástasis cerebrales han estado históricamente excluidos de los ensayos clínicos debido a su mal pronóstico. Sin embargo, urge encontrar aproximaciones terapéuticas específicas para ellos, dado que la incidencia de la metástasis cerebral está en aumento y es responsable, en muchos casos, de limitar los beneficios que otros fármacos oncológicos aportan. La estrategia actual de tratar la metástasis cerebral igual que el tumor primario que las origina es insuficiente, puesto que las metástasis tienen particularidades genéticas y estrategias de supervivencia propias que las distinguen de sus tumores primarios. “Tenemos que explorar los beneficios de personalizar el tratamiento del cáncer pensando los mecanismos que emplea la metástasis para sobrevivir en diferentes órganos”, afirma Valiente.
Además de esta estrategia para tratar metástasis ya establecidas, Valiente también explorará opciones preventivas basadas en la dependencia que tienen las células tumorales de los vasos sanguíneos, que es un factor común en el proceso de diseminación tumoral pero especialmente notorio cuando se produce en el cerebro. Su equipo tratará de bloquear las interacciones que se producen entre las células cancerosas y las endoteliales, células que recubren el interior de los vasos sanguíneos. Si lo consiguen, las células iniciadoras de la metástasis podrían ser eliminadas, por lo que los tumores secundarios no se desarrollarían. “Esta aproximación preventiva sería especialmente interesante para pacientes con determinados tipos de cáncer de pulmón, de mama o melanoma, que tienen un alto riesgo de desarrollar metástasis cerebral”, explica Valiente.
El proyecto es la continuación de más de 9 años de trabajo de Valiente en este campo. El novedoso enfoque en el estudio de la metástasis, el desarrollo de modelos animales innovadores, una potente red de colaboradores, la capacidad de traslación a la clínica y un abordaje multidisciplinar entre la investigación oncológica y la neurociencia le han valido al proyecto la ayuda que ahora le concede el ERC.