El melanoma cutáneo es la forma más agresiva de cáncer de piel y se distingue por la acumulación de un gran número de mutaciones. A pesar de que muchas de estas alteraciones podrían ser detectadas como una amenaza por el sistema inmunitario, los melanomas logran evadir su vigilancia. Como consecuencia, más de la mitad de los pacientes no responden a los tratamientos inmunoterapéuticos actuales. Comprender y contrarrestar este fenómeno representa uno de los principales desafíos en el campo de la oncología.
En esta línea, un equipo del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Marisol Soengas, ha identificado un mecanismo mediante el cual los melanomas y otros tumores agresivos evitan ser detectados y atacados por el sistema inmunitario. Además, este estudio también aporta información sobre por qué, cuando el melanoma se disemina a otros órganos y genera metástasis, tiende a desarrollar resistencia a las inmunoterapias convencionales.
El estudio ha sido publicado en la revista ‘Nature Cancer’ y tiene como primer autor a Xavier Catena, quien actualmente trabaja en la Universidad de Lund, en Suecia. A través del análisis de células, modelos en ratones y más de 150 bases de datos de pacientes, los investigadores descubrieron que las células del melanoma secretan una proteína denominada Midkine. Esta proteína reduce la cantidad de células dendríticas, un tipo de células especializadas en reconocer y alertar sobre la presencia de tumores.
Midkine no solo disminuye la población de células dendríticas, sino que también las reprograma, alterando su función de tal manera que, en lugar de combatir el tumor, terminan favoreciendo su desarrollo.
"Midkine actúa como escudo y acelerador al mismo tiempo: previene el reconocimiento y la eliminación de las células tumorales, y además facilita de forma activa que las células malignas progresen y se diseminen"
"En este trabajo encontramos que Midkine actúa como escudo y acelerador al mismo tiempo: previene el reconocimiento y la eliminación de las células tumorales, y además facilita de forma activa que las células malignas progresen y se diseminen", explica Soengas.
LOS MELANOMAS REDUCEN Y REPROGRAMAN LAS ‘CÉLULAS VIGÍA’
Las células dendríticas, que usualmente funcionan como centinelas del sistema inmunitario, identifican elementos extraños presentes en patógenos como virus y bacterias, así como en tumores. Luego, transmiten esta información a los linfocitos T citotóxicos para que eliminen las células malignas. Sin embargo, este estudio revela que Midkine reduce la cantidad de células dendríticas y altera su comportamiento.
"Lo más relevante del trabajo es que hemos comprendido cómo, a través de Midkine, el melanoma no solo apaga o deja frío al sistema inmunitario, sino que lo pervierte a su favor, contribuyendo de forma activa a que se disemine", concluye la investigadora. "Lo hace desde una fase muy temprana, y además a escala de todo el organismo. Esto complica el desarrollo de nuevas terapias”.
REPERCUSIÓN EN INMUNOTERAPIA CONTRA MELANOMA Y OTROS TUMORES
Una vez identificado el papel de Midkine en la supresión del sistema inmunitario, los investigadores dirigieron su atención a evaluar su impacto en los tratamientos. En modelos animales, se demostró que al bloquear la acción de Midkine, se mejora la eficacia de vacunas dirigidas a células dendríticas. Además, inhibir esta proteína también potencia la acción terapéutica de los inhibidores de punto de control inmunitario, una de las estrategias más empleadas en inmunoterapia.
El equipo del CNIO también analizó datos de amplias cohortes de pacientes y halló una firma génica asociada a Midkine en células dendríticas que se relaciona con un peor pronóstico. Este descubrimiento no solo es relevante para el melanoma, sino que también se han observado efectos similares en otros tipos de cáncer, como el de pulmón, mama, endometrio, glándula suprarrenal y mesotelioma, entre otros.
"Nuestros resultados sugieren que la inhibición de la proteína Midkine podría reactivar las células dendríticas y mejorar las terapias contra distintos tipos tumorales agresivos"
"Nuestros resultados sugieren que la inhibición de la proteína Midkine podría reactivar las células dendríticas y mejorar las terapias contra distintos tipos tumorales agresivos", señala Soengas. Estos hallazgos amplían investigaciones previas del Grupo de Melanoma del CNIO, que ya habían demostrado que Midkine puede favorecer la metástasis del melanoma y alterar el funcionamiento de otros componentes del sistema inmunitario.
En este estudio han colaborado el Grupo de Melanoma y la Unidad de Citometría de Flujo del CNIO, el Grupo de Inmunología del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el Instituto de Inmunología y el Comprehensive Cancer Center de la Univ de Jena en Alemania, y el Departamento de Dermatología, Venereología de la Universidad de Innsbruck en Austria. Ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación y el Instituto de Salud Carlos III; el Consejo Europeo de Investigación (Advanced ERC), fondos FEDER y fondos Next Generation de la Unión Europea, y un proyecto de la German Research Foundation. También se ha contado con financiación de la Fundación ‘la Caixa’.