Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), coliderados por el jefe del Grupo de Células Madre y Cáncer, el Dr. Hector G. Palmer, y la investigadora sénior del mismo grupo, la Dra. Isabel Puig, han identificado que la sobreexposición del factor DPPA3 regula el enlentecimiento del ciclo celular en células de cáncer colorrectal y podría actuar como biomarcador predictivo de resistencia a quimioterapia y de recaídas. Los resultados del estudio se han publicado en la revista 'Cell Reports'.
Se estima que en 2020, 1.931.590 personas en el mundo recibieron un diagnóstico de cáncer colorrectal. Es el tercer cáncer más frecuente a nivel global, y se prevé que será el más detectado este año en nuestro país.
“La mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal adquieren resistencia a la quimioterapia de forma relativamente rápida y acaban sufriendo recaídas”, explica el Dr. Hector G. Palmer. “Una de nuestras líneas de investigación es descubrir los mecanismos que regulan la progresión de la enfermedad y la adquisición de resistencias para tratar de hallar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas que eviten las recaídas”.
SOBREEXPRESIÓN DEL FACTOR DPPA3
El estudio que ha publicado la revista Cell Reports es el resultado de los trabajos de tesis de las investigadoras Estefanía Cuesta y Cándida Salvans en el Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO.
"Observamos que los pacientes que tenían niveles altos de DPPA3 recaen más a menudo que los que no"
“Estudiamos la sobreexpresión de DPPA3 en muestras de tumores primarios y metástasis de pacientes con cáncer colorrectal”, afirma la Dra. Estefanía Cuesta, primera autora del estudio junto a Cándida Salvans, “y observamos que los pacientes que tenían niveles altos de DPPA3 recaen más a menudo que los que no, por lo tanto, es un factor capaz de predecir la recaída no por mutaciones genéticas sino por plasticidad celular. Además, aquellos pacientes que expresaban altos niveles de DPPA3 en el tumor primario dejaron de expresarlo en la metástasis. Esto sugiere que DPPA3 se desactiva en algún momento durante la progresión de la enfermedad para permitir a las células metastáticas que han resistido a la quimioterapia volver a proliferar”.
Los investigadores plantearon dos posibles estrategias para controlar las recaídas. “Por un lado, si durante el tratamiento con quimioterapia somos capaces de bloquear este factor y evitar que las células adopten el estado durmiente, seguirán siendo sensibles a la quimioterapia que será más efectiva. La otra estrategia sería mantener la sobreexpresión de DPPA3 una vez acabado el tratamiento para evitar que recuperen el ciclo de proliferación y se mantengan latentes, evitando la recaída”, explica la Dra. Isabel Puig.
Sin embargo, según modelos computacionales, debido a su estructura desordenada, actualmente no es viablediseñar un fármaco que se una e inhiba el factor DPPA3. “Por ese motivo decidimos estudiar las vulnerabilidades de las células que expresan este factor para tratar de bloquearlo de forma indirecta”, afirma el Dr. Palmer.
PRÓXIMOS PASOS
Este estudio ha permitido identificar el factor DPPA3 como biomarcador que predice quimioresistencia y recaída de los pacientes y HIF1 como potencial diana terapéutica para desactivar el estado de latencia de las células y hacerlas sensibles a la quimioterapia. Dado que actualmente los inhibidores de HIF1 son todavía muy tóxicos, el siguiente paso del equipo de investigadores tras descubrir este mecanismo es “utilizar estos modelos celulares para descubrir otras formas de romper este círculo vicioso entre DPPA3 y HIF1 que permitan sensibilizar estas células a la quimioterapia” sugiere la Dra. Puig.
“Mediante el uso de ratones avatar”, concluye el Dr. Héctor G. Palmer, “sería muy interesante enfocar experimentos preclínicos para evaluar la eficacia terapéutica de combinarel bloqueodel eje DPPA3-HIF1 con quimioterapia en réplicas de tumores de pacientes con altos niveles de DPPA3”.