El cáncer tiene su origen en mutaciones del ADN. Estas mutaciones pueden constituir cambios individuales en el ADN o dar lugar a grandes modificaciones en la estructura del genoma. En este segundo caso, las modificaciones estructurales pueden derivar en los llamados ‘tumores de genoma complejo’, en pulmón, cerebro, páncreas, próstata, ovarios o esófago, que, en general, tienen una mayor mortalidad y son más difíciles de tratar que aquellos causados por mutaciones individuales.
El CNIO reafirma su apuesta por el análisis computacional para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas
La medicina de precisión, aquella en la que el tratamiento se adapta a los cambios específicos del genoma de un paciente de cáncer, se ha centrado en general en las mutaciones individuales. Sin embargo, existen pocas aproximaciones para tumores con mutaciones estructurales.
Para reducir esta brecha en el conocimiento y proporcionar estrategias de medicina de precisión contra estos tipos tumorales, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) acaba de incorporar a sus filas al investigador Geoff Macintyre, que pone en marcha un Grupo de Oncología Computacional para desarrollar innovadoras metodologías de diagnóstico para estos tumores de genoma complejo, que sean capaces de predecir su progresión y malignidad antes incluso de que aparezcan. El grupo se enmarca en el Programa de Biología Estructural que dirige Óscar Llorca en el CNIO.
ESTUDIAR EL PASADO DE UN TUMOR PARA DESCUBRIR SU ORIGEN
Geoff Macintyre, biólogo computacional, proviene del Instituto Cambridge de Investigación del Cáncer de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), donde en los últimos cinco años ha estado desarrollando metodologías computacionales para comprender cómo evolucionan estos tumores a lo largo del tiempo. “Lo llamamos arqueología oncológica”, explica. “El ADN tumoral contiene un archivo histórico de mutaciones y, con los algoritmos adecuados, podemos estudiar su pasado”.
A largo de estos años, Macintyre ha desarrollado métodos computacionales que le permiten identificar en qué momentos de la vida de un tumor se han ido produciendo las diferentes mutaciones estructurales, y qué procesos las han originado. Estos procesos pueden prolongarse durante meses, años o décadas.“Cuando secuenciamos el ADN de un tejido tumoral”, dice Macintyre, “obtenemos lecturas de todas las mutaciones estructurales que han ocurrido en la vida del tumor. He desarrollado una tecnología, publicada en NatureGenetics en 2018, que encuentra patrones de estas mutaciones que son diferentes según lo que las haya causado, como, por ejemplo, errores en los mecanismos de reparación del ADN o un acortamiento aberrante de los extremos de los cromosomas, los telómeros”.
OCUPARSE DEL TUMOR ANTES DE QUE APAREZCA
Partiendo de lo aprendido en estos trabajos, el nuevo Grupo de Oncología Computacional que dirige en el CNIO irá mucho más atrás en el tiempo y analizará las condiciones pre tumorales, es decir, las que había antes del surgimiento del cáncer. “Existe una condición que llamamos inestabilidad cromosómica, en la que el genoma se vuelve inestable y adquiere la capacidad de cambiar estructuralmente. Cada patrón de mutaciones estructurales que he identificado anteriormente representa un tipo diferente de inestabilidad cromosómica, y cada tipo determina que una lesión se quede en una fase inicial benigna o evolucione hacia un tumor maligno”.
Macintyre secuenciará el ADN de lesiones premalignas y desarrollará algoritmos específicos para observar la inestabilidad cromosómica en sus fases más iníciales, antes de que cause tumores agresivos. En un inicio trabajará con tejidos de cáncer de pulmón, pero espera poder ampliar sus estudios a cáncer de esófago y páncreas en próximas fases de la investigación. “Quiero tratar, no tanto las mutaciones en sí, como la inestabilidad cromosómica que causa el desarrollo del tumor y su resistencia a terapias”, explica. “El objetivo de mi equipo a largo plazo, en los próximos cinco o diez años, será proporcionar tratamientos quimio-preventivos a pacientes con enfermedades premalignas de alto riesgo”.
El objetivo a largo plazo será proporcionar tratamientos quimio-preventivos a pacientes de alto riesgo
Para ello, es crucial el uso de secuenciación de ADN de células individuales. “La secuenciación de ADN tradicional, en la que se combina y secuencia el ADN de decenas de miles, si no millones, de células, solo proporciona una lectura de las mutaciones compartidas por todas ellas. Si queremos observar la inestabilidad cromosómica en sus fases más iniciales, necesitamos ver los cambios que son únicos a cada célula”. En cambio, con secuenciación de células individuales se pueden ver los cambios que son únicos a cada célula. “Estos cambios únicos nos muestran hoy la inestabilidad cromosómica que causará la progresión del tumor mañana”.
Una aproximación extremadamente específica que abre la puerta a adelantar la medicina de precisión a las fases más iniciales de los tumores. “Esta tecnología nos daría la oportunidad de suministrar la quimioterapia en las fases más iniciales del cáncer, es decir, a dosis más bajas y, por lo tanto, con una menor toxicidad para los pacientes. Además, identificando las diferentes causas que causan la inestabilidad cromosómica se podría facilitar el reposicionamiento de fármacos, en el que fármacos ya aprobados para otras enfermedades pueden emplearse para tratar la inestabilidad cromosómica mucho antes de que el tumor aparezca”, continúa Macintyre.
No obstante, en esta primera fase, los objetivos a corto y medio plazo para el nuevo grupo del CNIO será “desarrollar metodologías de diagnóstico que predigan la progresión de la enfermedad de la manera más precisa posible”.
Con esta incorporación, el CNIO reafirma su apuesta por el análisis computacional para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas y de prevención contra el cáncer. Geoff Macintyre se suma a las recientes incorporaciones de los investigadores Felipe Cortés, Eva González y Solip Park, que lideran los nuevos Grupos de Topología y Roturas del ADN, Transformación y Metástasis, y Genómica Computacional del Cáncer.