Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), acaba de recibir la ayuda ERC Proof of Concept que concede el Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés) para desarrollar su proyecto TARGETSET. Su equipo dispondrá así de una financiación de 150.000 euros para estudiar, durante los próximos 18 meses, el potencial preclínico de un compuesto que podría ayudar a tratar algunos tumores pediátricos de mal pronóstico.
Las ERC Proof of Concept se conceden a investigadores que ya poseían otra ayuda ERC para estudiar una línea de investigación innovadora y dar los primeros pasos para explorar su potencial comercial o de beneficio a la sociedad.
En 2014, Fernández-Capetillo recibió un ERC Consolidator Grant para estudiar la relación entre envejecimiento, cáncer y estrés replicativo, un tipo de daño que sufre el ADN cada vez que la célula copia su material genético, y de esa financiación surgieron los inhibidores de ATR, proteína que reduce este tipo de estrés, y que en estudios preclinicos se mostraron eficaces para tratar un tipo de leucemia mieloide aguda y el sarcoma de Ewing. Estos inhibidores fueron licenciados a una empresa farmacéutica para su desarrollo clínico y en la actualidad hay varias empresas con inhibidores de ATR en ensayos clínicos para tratamientos oncológicos.
“Una parte muy importante de las mutaciones que inician los tumores ocurren en genes que relacionados con la epigenética”
Pero el equipo siguió más allá y continuó explorando otras opciones. Mientras experimentaban con compuestos para inhibir otra proteína relacionada con el estrés replicativo, descubrieron que en realidad estos compuestos bloqueaban a SETD8, una proteína que altera el genoma de forma externa: es decir, los investigadores estaban dejando atrás el estrés replicativo y entraban en el terreno de la epigenética.
La epigenética estudia las alteraciones que puede sufrir el ADN no por errores que surgen durante su división, sino por la acción de agentes externos. “Una de las grandes sorpresas recientes en investigación del cáncer ha sido descubrir que una parte muy importante de las mutaciones que inician los tumores ocurren en genes que relacionados con la epigenética. Sin embargo, todavía hay muy pocos inhibidores de estos factores aprobados para su uso clínico. En particular para SETD8, el desarrollo de compuestos aún es muy deficiente”, explica Fernández-Capetillo.
UN POTENCIAL TRATAMIENTO
El hallazgo es de importancia, precisamente mientras el equipo del CNIO trabajaba en sus primeros inhibidores de SETD8, otros grupos de investigación describían el papel de esta proteína en dos tumores pediátricos de mal pronóstico, el neuroblastoma (tipo raro de cáncer del sistema nervioso) y el meduloblastoma (tumor cerebral maligno más común en la infancia), y apuntaban a la necesidad de mejorar los inhibidores existentes.
“Eso será lo que haremos nosotros gracias al ERC Proof of Concept, intentaremos por un lado mejorar las propiedades de estos inhibidores y exploramos su potencial antitumoral en modelos de ratón”, continúa Fernández-Capetillo. “Pero, además, y lo más importante, trataremos de definir cuáles son las mutaciones específicas que confieren sensibilidad a este tratamiento, un área muy importante del desarrollo de fármacos ya que es necesaria para definir qué pacientes se beneficiarían de estos tratamientos, y en la que nuestro grupo tiene experiencia previa debido a nuestro trabajo durante el desarrollo de los inhibidores de ATR".
La eficacia de los tratamientos del cáncer depende en gran medida de ciertas mutaciones específicas
Una cuestión muy importante es que la eficacia de los tratamientos del cáncer depende en gran medida, no del tipo de tumor en el que se apliquen, sino de ciertas mutaciones específicas que pueden tener o no los pacientes. Descubrir cuáles son las mutaciones que confieren más sensibilidad a los inhibidores de SETD8 ayudará a que, en un futuro, pueda identificarse correctamente a los pacientes que más se podrían beneficiar de esta terapia. Además, conocer estas mutaciones dará indicios sobre qué otros tipos de cáncer podrían ser tratados con estos compuestos.
El proyecto TARGETSET ha sido uno de los 55 seleccionados por el ERC de entre un total de 172 candidaturas de toda Europa, 6 de los cuales se han destinado a investigadores que trabajan en España. El ERC Proof of Concept de Óscar Fernández-Capetillo se suma así a las tres ERC Advanced Grant de Maria Blasco, Marisol Soengas y Mariano Barbacid, tres ERC Consolidator Grant de Manuel Valiente, Felipe Cortés y Eva González, y un ERC Starting Grant de Alejo Efeyan, que indican la excelencia y el potencial de disrupción e innovación de la investigación del CNIO.