Un reciente estudio liderado por el Dr. Raúl Méndez y el Dr. Xavier Salvatella, investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), ha arrojado luz sobre el autismo idiopático, que representa el 80% de los casos de esta condición del neurodesarrollo. Este tipo de autismo, cuyo origen hasta ahora era mayormente desconocido, está vinculado a alteraciones en la proteína neuronal CPEB4. Los hallazgos, publicados en la revista Nature, podrían marcar un hito en la comprensión y tratamiento de esta condición.
Aunque un 20% de los casos de autismo están asociados a mutaciones genéticas específicas, el autismo idiopático ha permanecido como un enigma científico. “Este trabajo aporta nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en las proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal, y abre nuevos caminos para explorar futuras terapias”, explica el Dr. Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traduccional de Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.
El trabajo se basa en una investigación previa de 2018, donde los científicos identificaron que personas con autismo presentaban la pérdida de un microexón específico en la proteína CPEB4. La nueva investigación revela que este pequeño segmento es fundamental para la actividad de la proteína en el cerebro. La región afectada carece de una estructura tridimensional bien definida y juega un papel clave en la formación de condensados moleculares, estructuras que almacenan y silencian ARN mensajeros (ARNm) en las neuronas.
"Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente"
“En este trabajo descubrimos que este microexón neuronal es esencial para mantener la estabilidad y la dinámica de los condensados formados por CPEB4 en las neuronas. Sin el microexón, los condensados se vuelven menos dinámicos y pueden formar agregados sólidos que no funcionan correctamente”, explica el Dr. Salvatella, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona.
Cuando los condensados de CPEB4 pierden su dinamismo debido a la ausencia del microexón, los ARNm almacenados no se liberan al estimularse las neuronas. Esto provoca una disminución en la producción de proteínas cruciales para el desarrollo y la función neuronal. Entre los ARNm afectados se encuentran genes previamente asociados al autismo, lo que subraya la importancia de este mecanismo molecular.
LA PÉRDIDA DE PLASTICIDAD DE LOS CONDENSADOS Y EL ENVEJECIMIENTO
La correcta regulación de estos genes es esencial durante el desarrollo del cerebro. La disfunción de los condensados de CPEB4 puede llevar a alteraciones en el desarrollo neuronal, manifestándose en síntomas de autismo. “Nuestros resultados sugieren que incluso pequeñas disminuciones en la inclusión del microexón pueden tener efectos significativos. Esto podría explicar por qué algunas personas desarrollan autismo idiopático sin una mutación genética”, explican la Dra. Carla Garcia-Cabau y la Dra. Anna Bartomeu, primeras autoras del estudio.
El estudio también propone que la pérdida de plasticidad de los condensados con el tiempo podría estar relacionada con el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Esta perspectiva abre nuevas líneas de investigación sobre la conexión entre el funcionamiento de CPEB4 y la salud neuronal a largo plazo.
EL FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN
Uno de los aspectos más prometedores de este trabajo es que el microexón 4 podría funcionar “en trans”. Esto significa que sería posible introducir esta pequeña secuencia de aminoácidos en las células para restaurar parcialmente la función de CPEB4. “Si bien aún estamos en etapas exploratorias, este descubrimiento es esperanzador y permite vislumbrar un posible enfoque terapéutico que restaure la función de CPEB4”, afirma el Dr. Méndez. Sin embargo, advierte que será necesario superar múltiples barreras técnicas y realizar estudios en modelos animales antes de avanzar hacia aplicaciones clínicas.
"Es un logro que refleja la fortaleza de trabajar en un entorno que fomenta la interacción entre diferentes disciplinas"
Este avance refleja el impacto de la colaboración interdisciplinaria en la ciencia. El equipo del IRB Barcelona ha combinado herramientas de bioquímica, biología celular, biofísica y neurociencia para desentrañar el mecanismo molecular subyacente al autismo idiopático. “Es un logro que refleja la fortaleza de trabajar en un entorno que fomenta la interacción entre diferentes disciplinas”, concluye el Dr. Salvatella. “Continuaremos explorando este mecanismo y sus implicaciones, con la esperanza de que, eventualmente, podamos traducir estos hallazgos en beneficios para las personas con autismo”.
El estudio también destaca por la colaboración con varias instituciones, como el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC/UAM), la Universidad de Hong Kong, el University College de Londres y el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC). Asimismo, ha contado con el respaldo de financiadores clave, como la Agencia Estatal de Investigación (AEI) y el European Research Council (ERC).