Los estudios sobre el genoma humano siguen avanzando a velocidades imparables. Con las nuevas y complejas técnicas de secuenciación y con la secuencia del genoma completada, cada vez se conocen mejor cada una de las partes que forman el ADN humano y su papel que tienen en el desarrollo de las personas. Cada gen, y su función de codificar proteínas, se está analizando.Pero además, los genetistas se han dado cuenta de que no solo es importante el contenido del genoma lo que influye en el ser humano, sino también su forma. Ya que, según señalan unos investigadores en un estudio de ‘Cell’,“aproximadamente el 5% del genoma humano es estructuralmente variable en la población normal, lo que incluye deleciones y duplicaciones, así como inversiones y translocaciones. Las variaciones estructurales han recibido una atención considerable como una de las principales causas de enfermedades genéticas, promoviendo la búsqueda de estas mutaciones como un procedimiento de diagnóstico estándar en condiciones como la discapacidad intelectual y las malformaciones congénitas”.
El ADN humano cuenta con una estructura tridimensional tejida por proteínas arquitectónicas que lo mantiene en esa forma. Esto hace que dos metros de genoma se condesen en 10 micras dentro del núcleo. Durante años se ha creído que este estado tridimensional se debía a la necesidad de que la larga forma del ADN cupiera en el núcleo de cada célula. “Se creía que se enrollaba de distintas maneras para estar compactado”, explica a Consalud.esMiguel Manzanares, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Y estas formas de doblarse, se pensaba, que eran sin ningún orden. Pero ahora se ha visto que no.
“Se empezó a ver que había elementos funcionales dentro del genoma, no solo los genes en sí, sino también elementos reguladores que controlaban su expresión"
Hace más de diez años, en 2010, unos científicos de la Unidad de Genómica Estructural del Departamento de Bioinformática y Genómica del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) consiguieron determinar la estructura tridimensional de una pequeña parte del genoma humano que hasta entonces había sido imposible de visualizar. En la investigación, publicada en la revista ‘Nature Structural & Molecular Biology’ y recogida por la Agencia Sinc, reflejaba la importancia de la llamada genómica estructural. Una línea de investigación que presentaba un camino para conocer qué papel juega la organización tridimensional del genoma en la regulación de los genes.
EL PAPEL DE LA ESTRUCTURA 3D
“Se empezó a ver que había elementos funcionales dentro del genoma, no solo los genes en sí, sino también elementos reguladores que controlaban su expresión. Se vio que los que se expresaba conjuntamente estaban separados a grandes distancias en el genoma, y entonces se fijaron en que la compactación les juntaba. Luego vieron que existían elementos separadores que creaban compartimentos que dividían genes que se expresaban en distintas partes del cuerpo”, define Manzanares. Esta estructura de dominios y compartimentos se empezó a analizar. Procedieron a congelar momentos del ADN para conocer cómo se expresaban los genes, como interactuaban entre ellos…
Se vio que los elementos que mantienen unidos las diferentes partes, los propios compartimentos, los genes… Todo tiene una función. La proteína CTCF que es la que mantiene unida la estructura 3D, también tiene un papel en la salud. Una investigación publicada en ‘Nature Genetics’ demostró que tenía un importante peso en la inflamación. Según explican los investigadores en el estudio, se analizó el efecto del agotamiento de la proteína y se averiguó que tenía un papel en la respuesta de las células inmunitarias ante estímulos externos “No es necesaria para las funciones celulares, pero facilita una respuesta rápida y eficiente”, señala la investigación.
“La disrupción de alguno de los dominios de este genoma puede dar lugar a enfermedades o malformaciones congénitas”
“Nosotros hemos estudiado el desarrollo embrionario y cómo a partir del embrión fertilizado en una célula aparece un organismo completo", indica Manzanares haciendo referencia a un estudio publicado recientemente en ‘Cell Reports’. “Nos interesaba ver cómo unas células que se iban reproduciendo de forma igual pasaban en una fase a dividirse y unas se dedicaban a formar a la placenta y otras al feto. Creímos que la estructura del genoma tendría un papel más importante en este proceso, pero si se retira la proteína CTCF el embrión sigue desarrollándose. Luego es verdad que hay una letalidad un poco mayor en otros momentos”.
Las estructuras arquitectónicas tienen, sin embargo, un papel importante en las enfermedades. “La disrupción de alguno de los dominios de este genoma puede dar lugar a enfermedades o malformaciones congénitas”. Esto ocurre cuando las estructuras que separan los distintos dominios fallan y se juntan ambos dominios, mezclándose la expresión de genes que iban dirigidos a diferentes partes del cuerpo, dando lugar así a distintas patologías congénitas, como refleja un estudio publicado en ‘Plos Genetics'. “Es lo que se tiene más claro en cuanto a la influencia de la estructura del genoma, su implicación en las patologías congénitas”, recalca Miguel Manzanares.
También se estudia en casos de otras enfermedades, pero todavía no se conoce bien. “Hay casos de estudio en los que se ve que con una patología se ha producido un cambio estructural, pero no está claro si tiene una relación causal”. Por ello la investigación continúa teniendo en cuenta la organización de la cromatina en su papel en la función genómica. “Esta investigación añade una tercera capa a la función del genoma. Porque se veía antes como algo pasivo, unas instrucciones, pero ahora se ha visto que es importante cómo se leen esas instrucciones, que es la epigenética, y la división en capítulos, que es la estructura genómica. Estas capas de información hay que tenerlas en cuenta, no nos explica todo, pero si hay problemas biológicos hay que tenerlo en cuenta”, indica Manzanares. “El genoma es un elemento funcional por sí mismo”, concluye.