Los investigadores de Mount Sinai han resuelto uno de los misterios perdurables de la inmunoterapia contra el cáncer: ¿por qué elimina completamente los tumores en muchos pacientes, incluso cuando no todas las células de esos tumores tienen el objetivo molecular que a la que va dirigida la terapia?
La respuesta involucra una proteína llamada fas, y la regulación del ayuno puede ser una ruta para prevenir la recaída del cáncer, informaron los investigadores en un estudio publicado en Cancer Discovery en diciembre.
Las inmunoterapias contra el cáncer se dirigen a los antígenos o proteínas de la superficie de las células tumorales. Un ejemplo común es una proteína llamada CD19. Pero incluso cuando la mayoría de las células de un tumor expresan CD19 en su superficie, algunas no lo hacen. Y los tumores evolucionan constantemente y, a menudo, experimentan un "escape de antígeno", lo que significa que el objetivo ya no se expresa, lo que puede hacer que la inmunoterapia falle y que el cáncer recaiga.
Los hallazgos establecen la hoja de ruta de cara a futuros ensayos clínicos para mejorar la eficacia y la supervivencia después de inmunoterapias dirigidas
Los investigadores descubrieron que las inmunoterapias contra el cáncer que utilizan células del sistema inmunológico, como las células T y las células CAR-T, matan no solo las células tumorales que expresan el objetivo de los fármacos, sino también las células tumorales adyacentes que carecen de los objetivos, debido a la presencia de fas. Este proceso, conocido como matanza de espectadores, puede ser más eficaz si se agregan agentes terapéuticos que desactivan la regulación de las proteínas fas, dijeron los investigadores.
"Este estudio debería generar muchos ensayos clínicos que resuelvan la debilidad común de las inmunoterapias: el escape y la recaída de antígenos", dijo Joshua Brody, MD, director del Programa de Inmunoterapia de Linfoma en el Instituto de Cáncer Tisch en Mount Sinai. "Específicamente, al combinar inmunoterapias con inhibidores de moléculas pequeñas que aumentan la señalización de fas, que ya se están utilizando en la clínica, se puede potenciar la destrucción de células tumorales transeúntes y eliminar las variantes de pérdida de antígeno de tumores heterogéneos".
Las inmunoterapias basadas en células T, que incluyen CAR-T, anticuerpos biespecíficos y anticuerpos anti-PD1, han revolucionado el tratamiento del cáncer. Sin embargo, incluso con las tasas de respuesta notablemente altas de los pacientes tratados con CAR-T, la mayoría progresa o recae en un año.
En este estudio, los investigadores de Mount Sinai observaron tumores de pacientes en un gran ensayo clínico que estudiaba la eficacia de CAR-T en pacientes con linfoma no Hodgkin y encontraron por primera vez que el nivel de fas presente en los tumores predijo la respuesta de los pacientes a la droga y su supervivencia a largo plazo. Aquellos con fas significativamente elevados en sus tumores tuvieron respuestas positivas más duraderas a la terapia.
En base a esto, los investigadores probaron terapias de moléculas pequeñas que aumentaron la función de fas en las células tumorales, lo que a su vez aumentó la muerte de las células tumorales dirigidas y transeúntes inducida por las células T, las células CAR-T y los anticuerpos biespecíficos.