Un equipo de investigadores del CIBERDEM(Centro de Investigación Biomédica en Red en Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas) ha revelado el papel crucial de la proteína quinasa D2 (PKD2) en la regulación de la sensibilidad a la insulina en un modelo preclínico de obesidad con enfermedad de hígado graso metabólico, también conocida como MASLD (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease). Este hallazgo, liderado por Patricia Rada y Ángela Martínez Valverde del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), sugiere que la modulación de PKD2 podría ofrecer una estrategia terapéutica innovadora para combatir la resistencia a la insulina en estos contextos.
“La sobreexpresión de PKD2 hepática en ratones supuso un deterioro moderado en la regulación de la glucosa y una reducción de la señalización de insulina en el hígado"
Según explica Patricia Rada, primera firmante de este estudio, muestra que “la sobreexpresión de PKD2 hepática en ratones supuso un deterioro moderado en la regulación de la glucosa y una reducción de la señalización de insulina en el hígado. Por el contrario, la deficiencia de PKD2 en hepatocitos in vivo resultó en una mejor tolerancia a la glucosa, así como una mayor tolerancia periférica a la insulina y una mejor señalización de la insulina hepática en comparación con los ratones controles”.
A nivel molecular, los investigadores han encontrado una asociación entre PKD2 y IRS1 (Insulin Receptor Substrate 1), una proteína clave en la vía de la señalización de insulina. Según Ángela Martínez Valverde, investigadora principal del grupo del CIBERDEM en el IIBM y co-coordinadora del estudio, la inhibición de PKD2 reduce la fosforilación inhibitoria de IRS1, promoviendo así su activación en respuesta a la insulina.
Es importante destacar, como apuntaElena Carceller-López, co-primera autora del trabajo e investigadora predoctoral en el IIBM, que “esta modulación de la sensibilidad a la insulina mediada por PKD2 sólo aparece en ratones obesos macho, pero no en ratones hembra. Una posible explicación es que hemos observado que PKD2 se activa en ratones obesos solamente en el caso de ratones macho, pero no en el de las hembras”.
Todos los ratones obesos presentaron hígado graso, la falta de PKD2 en los hepatocitos provocó cambios en los flujos lipídicos
Para analizar el impacto de PKD2 en el metabolismo lipídico, se realizó un análisis lipidómico de los hígados de los ratones obesos deficientes en PKD2, en colaboración con los equipos de Antonia García (CEMBIO, San Pablo CEU) y Patricia Aspichueta (CIBEREHD, Universidad del País Vasco). Este análisis mostró que, aunque todos los ratones obesos presentaron hígado graso, la falta de PKD2 en los hepatocitos provocó cambios en los flujos lipídicos. “Por lo tanto, es tentador especular que en ratones deficientes de PKD2 alimentados con dieta de alto contenido en grasa, la remodelación lipídica podría ser beneficiosa a largo plazo pudiendo retrasar la progresión a una etapa de MASLD más grave”, concluye la Dra. Rada.
En conclusión, este estudio identifica a PKD2 como un modulador negativo de la señalización de insulina en los hepatocitos y apunta a que la modulación de PKD2 en el hígado podría ser una estrategia terapéutica efectiva para mejorar la resistencia a la insulina asociada a la MASLD y a obesidad.