KRAS es un oncogén implicado en la cuarta parte de los tumores. Pese a ello, el desarrollo de fármacos que inhiban su accion es un proceso complejo con apenas resultados, hasta hace un mes no habían ningún medicamento contra él. Para avanzar hacia un desarrollo más rápido de fármacos, los investigadores Matthias Drosten, Marina Salmón y Guillem Paniagua del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) se han propuesto entender la función que desempeña cada una de las dos isoformas de KRAS.
KRAS ordena la síntesis de dos proteínas, KRAS4A y KRAS4B. Se sabe que los niveles de ambas pueden variar en función del órgano y de la etapa del desarrollo embrionario, y también que cuando KRAS adquiere una mutación, se activan las dos proteínas, llamadas isoformas porque son producto del mismo gen.
El estudio fue realizado a partir del diseño de dos modelos de ratón genéticamente modificados que carecen de KRAS4B, y expresan únicamente la proteína KRAS4A, bien en su forma sana o con la mutación G12V (KRAS4AG12V), y se centró principalemnte en el tumor de pulmón y el desarrollo embrionario.
La proteína KRAS4AG12V por sí sola, en ausencia de KRAS4B, es capaz de promover la formación de tumores en el pulmón e inducir metástasis en el 20% de los casos
Los resultados reflejaron que, aunque siempre se ha dado importancia a la mutación de KRAS4B por ser la que más se expresa en los tumores, lo cierto es que la forma mutada de KRAS4A también es oncogénica, y con una actividad incluso mayor.
“Hallamos que la proteína KRAS4AG12V por sí sola, en ausencia de KRAS4B, es capaz de promover la formación de tumores en el pulmón e inducir metástasis en el 20% de los casos”, escriben en PNAS. Donde tiene un papel esencial el KRAS4B es en el desarrollo postnatal, "ya que su ausencia origina importantes alteraciones cardiacas que impiden el crecimiento del ratón”.
“Estos resultados sugieren que los tratamientos frente al oncogén KRAS solo serán efectivos si se actúa sobre ambas isoformas”, concluyen los investigadores.
En la investigación han participado entre otros, Sagrario Ortega, jefa de la Unidad de Edición Genómica en Ratón del CNIO, Javier Muñoz, jefe de la Unidad de Proteómica del CNIO y Eduardo Caleiras de la Unidad de Histopatología también del CNIO. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación, la Comunidad Autónoma de Madrid, la Fundación CRIS Contra el Cáncer y AXA Research Fund.