Investigadores de Weill Cornell Medicine y del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Estados Unidos) han descubierto cómo interactúa un fármaco para la esclerosis múltiple con sus dianas, un hallazgo que podría allanar el camino hacia mejores tratamientos.
El estudio, publicado este martes en la revista científica 'Nature Communications', detalla la estructura molecular precisa del fármaco para la esclerosis múltiple siponimod en su interacción con su objetivo, el receptor humano S1P 1 (S1P1), y con los receptores que no son su objetivo, utilizando una técnica de microscopía electrónica de vanguardia llamada crio-EM. Este conocimiento podría ayudar a los científicos a desarrollar fármacos para la enfermedad que tengan menos probabilidades de no alcanzar sus objetivos.
"Este descubrimiento nos ayudará a mejorar los fármacos para la esclerosis múltiple y a reducir sus efectos secundarios", afirma el doctor Xin-Yun Huang, coautor del estudio y profesor de fisiología y biofísica en Weill Cornell Medicine.
En los pacientes con esclerosis múltiple, unas células inmunitarias llamadas linfocitos atacan y destruyen la vaina protectora que rodea a las células nerviosas, lo que provoca síntomas neurológicos progresivos. Los científicos han desarrollado fármacos inmunosupresores que bloquean la liberación de estos linfocitos desde los ganglios linfáticos al unirse a los receptores S1P1.
El nuevo estudio revela cómo se une el siponimod a estos dos receptores y las características de la molécula que impiden que se una a objetivos no deseados como S1P2, S1P3 y S1P4
Pero la primera generación de estos fármacos también podía unirse a receptores relacionados, como el S1P3, lo que provocaba efectos secundarios no deseados, como un ritmo cardíaco anormal. Para solucionar este problema, los científicos crearon medicamentos de nueva generación, como el siponimod, que se unen de forma más selectiva al S1P1 y a otro receptor llamado S1P5. Pero esto no eliminó todos los efectos secundarios no deseados.
El nuevo estudio revela cómo se une el siponimod a estos dos receptores y las características de la molécula que impiden que se una a objetivos no deseados como S1P2, S1P3 y S1P4. Los científicos pueden utilizar esta información para modificar el fármaco de modo que se adhiera más a su objetivo (S1P1) y sea menos probable que se una a objetivos no deseados (S1P5), reduciendo el riesgo de efectos secundarios.
"Esta nueva información estructural nos ayudará a desarrollar la próxima generación de fármacos para la esclerosis múltiple", afirma el doctor Huang.
El estudio también ayuda a explicar cómo los lípidos naturales pueden regular el sistema inmunitario, el sistema nervioso y la función pulmonar. El equipo descubrió que unos lípidos casi idénticos denominados esfingosina 1-fosfato y ácido lisofosfatídico adoptaban formas muy diferentes cuando se unían a sus receptores objetivo.
"Los lípidos son moléculas muy plásticas, y las estructuras revelan cómo los receptores aprovechan las sutiles diferencias en las estructuras de los lípidos para discriminar entre ellos", detalla el doctor Richard Hite, coautor del estudio. "Esto explica cómo los lípidos pueden desempeñar funciones muy diferentes en el organismo aunque sus estructuras químicas sean muy similares", añade Huang.