La esclerosis múltiple (EM) o la enfermedad de las mil caras es una patología desmielinizante, inflamatoria y degenerativa del sistema nervioso central con múltiples manifestaciones. Se estima que 2,8 millones de personas en el mundo y alrededor de 55.000 en España sufren esta enfermedad, según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN). Pacientes que conviven con diversa sintomatología y que no cuentan con cura.
Con todo, en los últimos años se ha avanzado mucho en su abordaje. Mientras se busca el origen de la patología, han aparecido una gran variedad de tratamientos que dan respuesta a las manifestaciones. También se ha avanzado en nuevas líneas terapéuticas como la modulación de la actividad celular. Una alternativa "muy atrayente", señala el Dr. Diego Clemente, miembro del laboratorio de Neuroinmuno-Reparación del Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo.
"Más allá de los tratamientos actuales, podría ser una buena alternativa el modular la actividad celular, más que suprimir la presencia de un tipo u otro de células inmunitarias"
En esta entrevista en Consalud.es el experto hace un repaso sobre la situación actual de los paciente con esclerosis múltiple, los avances en tratamiento producidos y los prometedores resultados que en fases preclínicas se han conseguido con evobrutinib, una molécula desarrollada por la compañía Merck.
En los últimos años se ha mejorado mucho en las terapias para la esclerosis múltiple, habiendo ahora una gran variedad de estrategias para su abordaje. Aun así, ¿qué retos o qué necesidades no cubiertas existen todavía en el tratamiento actual de la EM?
Efectivamente, hoy existen 22 tratamientos para la EM, lo cual es una ventaja para los pacientes, pero también un reto formativo para los profesionales de la neurología que deben conocer las nuevas alternativas terapéuticas que aparecen en el mercado casi cada año. Además, sin duda, también es un reto a corto plazo saber seleccionar el tratamiento más adecuado para cada paciente, dada la alta variedad de moléculas, eficacias y mecanismos de acción. Pero yendo a las necesidades más allá de los tratamientos actuales, podría ser una buena alternativa el modular la actividad celular, más que suprimir la presencia de un tipo u otro de células inmunitarias que hagan que un paciente esté inmunosuprimido de un tipo celular inmunitario que es útil frente a otras enfermedades o infecciones.
Por otro lado, todavía faltan terapias neuroprotectoras y regenerativas que impidan el avance de la progresión de la discapacidad, neurodegeneración y/o promuevan la remielinización de las lesiones ya establecidas con más alternativas terapéuticas con acción dual a nivel periférico y del sistema nervioso central. Finalmente, se necesitan más tratamientos contra los síntomas de la patología, singularmente contra la fatiga, lo que es una demanda muy clara del colectivo de personas afectadas de EM.
Para dar respuesta a estas necesidades se requieren nuevas dianas terapéuticas, ¿cómo mejorarían éstas el tratamiento? ¿Cómo se está avanzando en la investigación para conseguir nuevos tratamientos frente a la EM?
Sí, se necesitan nuevas dianas terapéuticas para avanzar en el control total de la EM que ahora, en mayor o menor medida, no logran las terapias actuales. Muchos pacientes siguen estables en cuanto a brotes se refiere, pero siguen teniendo progresión de la discapacidad independiente del brote (PIRA, por sus siglas en inglés). Por ejemplo, podrían ser una buena alternativa terapias que promuevan la actividad de las células reguladoras de la inflamación. Estas células, no solo controlan la respuesta inmunitaria, sino que se ha demostrado en estudios preclínicos que favorecen los procesos de remielinización.
También las células del sistema nervioso central están esperando su alternativa farmacológica: las neuronas, para que el proceso neurodegenerativo no avance tan rápidamente o se frene; los astrocitos, células importantes en la modificación del ambiente inflamatorio y de la matriz extracelular de las lesiones desmielinizantes, que conduce probablemente a la imposibilidad de los precursores de oligodendrocitos a su diferenciación hacia oligodendrocitos capaces de producir nueva mielina (remielinización); los propios precursores de oligodendrocitos podrían necesitar ser potenciados para su activación, proliferación, migración hacia las zonas dañadas y/o maduración una vez que las alcancen, que favorezcan la remielinización; y finalmente, la microglía, cuyo papel en la fisiopatología de la EM cada día está tomando más protagonismo, se presenta como un tipo celular con acción dual cuya modulación hacia una actividad anti-inflamatoria podría ser de mucho interés en el contexto del sistema nervioso central.
Hoy en día, el mayor avance es la existencia de tantos tratamientos diferentes para una patología tan heterogénea. Pese al reto que esto supone, también es una gran oportunidad. Mientras permanezcamos sin saber cuál es el origen de la enfermedad, la búsqueda de moléculas que no eliminen por completo un tipo celular inmunitario, sino que traten de modularlo, se presenta como una alternativa muy atrayente y, posiblemente, más sostenible a largo plazo, aunque esto todavía solo puede considerarse una hipótesis de trabajo. La modulación del sistema inmunitario periférico y central (del sistema nervioso) hacia fenotipos de actividad más anti-inflamatorios, tolerogénicos y/o pro-regenerativos, también es una hipótesis de trabajo muy prometedora.
Recientemente, el laboratorio de Neuroinmuno-Reparación del Hospital Nacional de Parapléjicos ha sido nombrado grupo de excelencia en enfermedades neurodegenerativas, ¿cuál es el trabajo que desarrolláis en la investigación contra las enfermedades neurodegenerativas y, específicamente, frente a la EM?
Nuestro grupo trabaja en el estudio de la EM desde la preclínica, pero con una importante orientación hacia la aplicabilidad de nuestros resultados. Buscamos biomarcadores inmunológicos que permitan ayudar a predecir la severidad de la enfermedad, así como la posible respuesta a un determinado tratamiento. También buscamos alternativas terapéuticas basadas en la terapia celular para las formas altamente activas o agresivas de la EM. Para ello, planteamos la utilización de unas células reguladoras de la respuesta inmune innata denominadas células mieloides supresoras, o las vesículas extracelulares que producen, tanto para la potenciación de la inmunosupresión inmunológica como para la inducción de tolerancia, que favorezca procesos regenerativos de manera directa o indirecta.
"Estamos buscando si evobrutinib altera el número y/o el estado de activación de las células dendríticas clásicas"
También estudiamos la heterogeneidad interindividual respecto a la capacidad endógena de regeneración de la mielina, así como en la búsqueda de biomarcadores que permitan una mejor clasificación de los pacientes con alta y no tan alta capacidad regenerativa espontánea. Esto podría ser de mucha utilidad para el diseño de futuros ensayos clínicos con moléculas destinadas a potenciar la regeneración de la mielina. Posiblemente, si tuviésemos este tipo de biomarcadores, algunas moléculas con posible capacidad de inducir remielinización podrían dar resultados diferentes en cada grupo de pacientes, lo que abriría la puerta a la existencia de, por fin, tratamientos pro-regenerativos.
Por último, colaboramos con la compañía de ciencia y tecnología Merck en el estudio de las células mieloides como una posible nueva diana celular de evobrutinib, una de las nuevas moléculas actualmente en Fase III de estudio clínico.
En este contexto, han estado trabajando en el desarrollo pre-clínico de evobrutinib. Como investigador principal del laboratorio, ¿qué resultados está proporcionando esta molécula en los estudios?
Como he dicho anteriormente, la modificación de la actividad de las células inmunitarias hacia un estado pro-regenerativo o tolerogénico es una buena alternativa terapéutica en enfermedades inmunomediadas como la EM. En este sentido, nuestro grupo está colaborando con Merck en el estudio del efecto terapéutico de evobrutinib sobre células mieloides en el contexto del modelo animal de EM, encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Estamos buscando si evobrutinib altera el número y/o el estado de activación de las células dendríticas clásicas, un tipo celular que funciona como célula presentadora de antígeno que favorece el desarrollo de la respuesta inmunitaria, pero que también se ha descrito que puede tener un importante papel en la inducción de tolerancia inmunológica.
En otros contextos y modelos, se ha descrito cómo evobrutinib mejora el curso clínico de modelos animales mediante la modificación del número y actividad de los linfocitos B (actividad presentadora de antígeno, producción de citoquinas, reducción de su infiltración en el sistema nervioso central), lo que podría estar relacionado con una reducción de la actividad de los linfocitos T. Evobrutinib parece tener efecto también sobre monocitos/macrófagos a través de la inducción de apoptosis en aquellos con actividad más pro-inflamatoria así como también sobre la modulación de la actividad de este tipo celular hacia formas más anti-inflamatorias.
También se ha estudiado el efecto in vitro de evobrutinib sobre la microglía, mostrando que tiene un efecto desactivador de este tipo celular. Además, se ha descrito que evobrutinib puede tener un efecto pro-remielinizante en modelos ex vivo e in vivo en ausencia de un fuerte componente de inmunidad adaptativa y con cierta alteración de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, una gran parte de estos estudios, incluido el nuestro, son todavía preliminares, habiéndose únicamente presentado en congresos científicos.
¿Podría explicar qué diferencia a evobrutinib de otros BTKis?
Los nuevos BTKis en desarrollo para la EM vienen a aportar muchas ventajas con respecto al arsenal terapéutico disponible actualmente. La capacidad de penetración en el sistema nervioso central así como el poder actuar tanto a nivel de inmunidad innata y adaptativa, con un mejor perfil de seguridad y una rápida reversibilidad. Dentro de los BTKis, evobrutinib, con un tipo de unión covalente, le permite ser más selectivo que otros BTKis lo que potencialmente mejora el perfil de seguridad frente a otros.
"Es el único BTKi con eficacia clínica publicada a más largo plazo, así como un perfil de seguridad de más de 1.000 pacientes en pacientes de EM, lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis reumatoide (AR)"
Además, tanto en pre-clínica como en clínica, es a día de hoy, el BTKi en desarrollo con una la mayor evidencia publicada en revistas científicas. A nivel preclínico se ha descrito muy claramente la reducción de la inflamación leptomeníngea tras el tratamiento con evobrutinib, afectando principalmente al componente en células B de la misma, y teniendo un efecto estabilizador de las células del sistema nervioso adyacentes que se veían alteradas por la inflamación. Por otro lado, se ha descrito una clara desactivación de las células B asociado a la mejora clínica de los animales con EAE, que redunda en la subsecuente desactivación de las células T. Finalmente, evobrutinib es capaz de inducir remielinización in vivo en un modelo animal sin apenas activación de la respuesta inmune adaptativa y donde prácticamente el 90% de las células presentes en el sistema nervioso central que expresaban la enzima BTK eran células de la microglía.
En cuanto a datos clínicos, es el único BTKi con eficacia clínica publicada a más largo plazo, así como un perfil de seguridad de más de 1.000 pacientes en pacientes de EM, lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis reumatoide (AR). Recientemente, en el último Congreso de la American Academy of Neurology, se han presentado datos esperanzadores de evobrutinib de eficacia a largo plazo en biomarcadores en suero como neurofilamentos así como de eficacia en lesiones de desmielinización denominadas slowly expanding lesions (SELs), un biomarcador en resonancia magnética de daño neurodegenerativo a largo plazo.
Por último, en su experiencia, ¿qué futuro a corto plazo nos vamos a encontrar en el abordaje y evolución de esta patología?
Creo que se presenta un futuro muy interesante con la llegada de los BTKis gracias a su capacidad de modulación de la actividad de células B y de células mieloides, incluida la microglía. Las células B son un elemento muy interesante como diana celular ya que tienen capacidad presentadora de antígeno, plasticidad para comportarse como células reguladoras y son una gran parte de la base relacionada con la memoria inmunológica.
Por otro lado, las células mieloides y su modulación desde estados de actividad más pro-inflamatorios a formas más inmunorreguladoras o pro-regenerativas se presenta como algo muy prometedor. En este sentido, el control de la actividad de la microglía está creando un gran interés en el sector salud. No se debe olvidar que, dependiendo del momento o incluso del estado evolutivo de una lesión o de un paciente, la microglía puede desempeñar también funciones positivas. Actuar con los BTKis sobre la modulación de microglía hacia un estado de actividad con funciones “positivas” es una hipótesis interesante que todavía no está demostrada, lo cual no significa que no pueda ser una realidad en el medio plazo.