Los glioblastomas son los tumores cerebrales más frecuentes y más agresivos, con una tasa de supervivencia que apenas ha aumentado en los últimos 50 años, lo que pone de manifiesto la necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. En un trabajo publicado esta semana en la revista Molecular Cancer Therapeutics, de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en inglés), el equipo liderado por Massimo Squatrito, jefe del Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve Ballesteros del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), propone una novedosa estrategia terapéutica basada en la combinación de temozolomida, tratamiento de primera línea en estos pacientes, y dianhidrogalactitol, fármaco en fase de ensayos clínicos y ya aprobado para el tratamiento de otros tumores.
En la actualidad, el principal y casi único tratamiento para los glioblastomas es la combinación de radioterapia con el agente de quimioterapia llamado temozolomida, previa resección quirúrgica de la masa tumoral. Como la mayoría de las quimioterapias empleadas, la temozolomida induce daños en el material genético de las células tumorales, induciéndolas al colapso y muerte celular. Sin embargo, en casi la mitad de los pacientes, este tipo de tumores se vuelven resistentes a este fármaco y el tumor continúa creciendo incluso bajo tratamiento.
“Si bien la incidencia del glioblastoma no es excesivamente alta en adultos, son los tumores cerebrales más frecuentes para los que no hay tratamientos efectivos ni marcadores de respuesta al tratamiento o de la generación de resistencias”
“Si bien la incidencia del glioblastoma no es excesivamente alta en adultos, son los tumores cerebrales más frecuentes para los que no hay tratamientos efectivos ni marcadores de respuesta al tratamiento o de la generación de resistencias”, apunta Squatrito.
LA REPARACIÓN DEL ADN, EL ORIGEN DE LAS RESISTENCIAS
¿Qué ocurre en los pacientes con glioblastoma para dejar de responder a la temozolomida? Squatrito y su equipo arrojaban luz sobre esta importante cuestión el año pasado, en un trabajo publicado en la revista Nature Communications: algunos glioblastomas producen reordenamientos genómicos en el gen de reparación de ADN MGMT, lo que aumenta su producción, repara el daño inducido en el ADN por la temozolomida y el tumor consigue crecer y esquivar el tratamiento.
En el trabajo publicado ahora, los investigadores han estudiado en profundidad la resistencia a temozolomida, para lo que han usado líneas celulares de glioblastoma que tienen silenciados distintos genes clave. Los resultados ponen de relieve cómo estas resistencias no solo dependen del gen MGMT, sino que también pueden estar mediadas por fallos en la ruta MMR (de reparación del ADN), de forma que cuando alguno de sus componentes está alterado, las células tumorales acumulan mutaciones que les confieren la capacidad de esquivar los efectos de la temozolomida.
Los tumores son sistemas complejos que despliegan múltiples herramientas para engañar al cuerpo y poder crecer y desarrollarse. Una de las grandes revoluciones y esperanza para muchos pacientes son las terapias combinadas, dirigidas contra varios de estos componentes que intervienen en el proceso tumoral. Los avances en la comprensión de la biología molecular de los tumores están permitiendo la aparición de nuevas terapias y su combinación de forma dirigida para combatirlos, así como evitar las resistencias que generan.
TERAPIA COMBINADA CON DIANHIDROGALACTITOL
En el presente trabajo, los investigadores han puesto el foco en el fármaco dianhidrogalactitol, un quimioterápico que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzar el sistema nervioso central, donde induce daño en el ADN de las células tumorales. Actualmente el dianhidrogalactitol está siendo testado en ensayos clínicos para gliomas y otros tipos de cáncer como el de ovario, y está ya aprobado en China para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el cáncer de pulmón.
Los resultados de este estudio demuestran que la combinación de la temozolomida y el dianhidrogalactitol actúa de forma sinérgica in vitro sobre células tumorales, de forma que se observa un menor crecimiento de estas células respecto a cuando son tratadas con estos fármacos de forma individual. Los investigadores han observado resultados similares en ratones con tumores cerebrales, los cuales sobreviven más tiempo cuando son tratados de forma simultánea con temozolomida y dianhidrogalactitol.
“Los resultados que hemos obtenido con este estudio son extremadamente interesantes ya que podrían suponer una mejora sustancial en la evolución de estos pacientes”
Además, los resultados obtenidos apuntan a que los efectos anticancerígenos del dianhidrogalactitol son, a diferencia de la temozolomida, independientes del gen de reparación de ADN MGMT y de la ruta MMR. “Nuestros datos demuestran que el dianhidrogalactitol podría ser un tratamiento efectivo que elude los mecanismos de resistencia que aparecen en el tratamiento con temozolomida”, explica Miguel Jiménez-Alcázar, primer firmante del artículo.
“Los resultados que hemos obtenido con este estudio son extremadamente interesantes ya que podrían suponer una mejora sustancial en la evolución de estos pacientes”, dice Squatrito. “Ahora urge llevar estas investigaciones a la práctica clínica para comprobar si esta combinación de fármacos incrementa la supervivencia; ambos fármacos están a disposición clínica, lo que podría acelerar los tiempos en esta nueva aproximación”, concluye.
Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Seve Ballesteros, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO).