La hemofilia era una enfermedad desconocida hasta hace unos años. Aunque las nuevas investigaciones realizadas están permitiendo desvelar más datos sobre ella. Buena muestra de ello, es el avance realizado por el grupo de investigadores de Terapia Génica y Celular y el de Diagnóstico y Terapia Molecular, también vinculado al Banco de Sangre y Tejidos (BST) del Vall d'Hebron Research Institute (VHIR). Este grupo ha conseguido modelizar por primera vez la hemofilia B utilizando la tecnología de las células madre con pluripotencia inducida (iPSCs). Lo que ha permitido aclarar algunos detalles de la enfermedad que afectó a un elevado número de descendientes de la reina Victoria de Inglaterra, y que también sufrieron las familias reales europeas hasta la mitad de siglo XX
El último descendiente afectado, el Príncipe Waldemar de Prusia, murió en 1945 a los 56 años, y entonces, se desconocía si se trataba de una hemofilia A o B, ni su gravedad. De hecho, siempre ha sido un motivo de debate por los historiadores si la relativamente alta longevidad de los afectados era debida a las mejores condiciones de vida de la realeza en una época en que no había ningún tratamiento efectivo, o si se trataba de una hemofilia moderada.
En estudios previos realizados en Rusia, a partir del ADN extraído de los huesos de los miembros de la familia Romanov, los últimos zares fusilados en 1918, se logró identificar la mutación que originaba la forma de hemofilia que afectaba las casas reales. En concreto, la mutación se encontró en el gen del factor IX (FIX) de la coagulación y consistía en el cambio de un nucleótido -una única letra de la secuencia del ADN- en una región no codificante, y se predecía que la enfermedad sería grave porque alteraba completamente el patrón de empalme en el proceso de eliminación de los fragmentos no codificantes (intrones) cuando se forma el ARN maduro.
"Hemos puesto de manifiesto la enorme capacidad de la tecnología basada en reprogramación"
Ahora, el equipo del VHIR coordinado por el doctor Jordi Barquinero, junto con un grupo del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB) y otros dos grupos de Francia e Italia, ha sido capaz de crear un modelo celular fisiológico de la Enfermedad Real que ha permitido estudiar la expresión del gen del FIX a nivel del ARN. Los investigadores trabajaban con pacientes hemofílicos con mutaciones que solo se podían estudiar al ARN (como las que afectan al splicing) y encontraron que uno de ellos tenía la misma mutación que las familias reales sin estar emparentado.
De esta manera, el estudio confirmó la predicción de que "la mutación alteraba el splicing y se demostró que el ARN mutado es degradado por un mecanismo celular de degradación de ARNs mutados, lo que lo hace muy difícil de detectar", destaca el doctor Francisco Vidal, responsable del grupo del Diagnóstico y Terapia Molecular. "Hemos puesto de manifiesto la enorme capacidad de la tecnología basada en reprogramación para crear modelos de enfermedad humana", apunta el profesor Angel Raya, responsable del grupo del CMRB.
Por otra parte, la publicación también ha aportado pistas que podrían ayudar a explicar la aparente discrepancia entre la severidad de la enfermedad y la longevidad observada en algunos miembros afectados de las familias reales, en demostrar que a pesar de la presencia de la mutación, en las células del hígado se genera una pequeña proporción de ARN mensajero del FIX absolutamente normal.