Más de cuatro décadas después de su aprobación, en la actualidad los fármacos de platino siguen estando entre los fármacos anticancerígenos más utilizados. Concretamente, casi el 50% de los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia son tratados con un régimen sistémico basado en platino. Aunque estos fármacos se dirigen principalmente al ADN, un gran número de tumores son capaces de eludir el efecto citotóxico del platino a través de la resistencia primaria o adquirida. Así lo ha dado a conocer, a través de un estudio, el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas.
Esta investigación se ha podido llevar a cabo con participación del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, el Institut Català d’Oncologia, el Vall d'Hebron Institut d’Oncologia, el Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona, la Universidad de Oviedo y el CIBER del cáncer.
Uno de los datos más llamativos de este estudio es que en el cáncer colorrectal se estima que la mejora en la supervivencia proporcionada por los regímenes basados en oxaliplatino no supera el 20 % en el estadio III y menos del 5 % en los pacientes con cáncer localizado en el estadio II. De manera similar, los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, que inicialmente responden a la terapia, a menudo experimentan una progresión de la enfermedad debido a la aparición de resistencia adquirida a los medicamentos.
La causa de esta resistencia: el fármaco a base de platino se acumula en las células sanas que rodean las células cancerosas, y, como consecuencia, puede hacer disminuir la sensibilidad del cáncer en el tratamiento. Concretamente, el platino se acumula de forma muy destacada en los fibroblastos, las células que contribuyen a la creación de tejidos. Además, esta acumulación se mantiene durante largos periodos de tiempo, más de dos años después de la finalización del tratamiento.
El fármaco a base de platino se acumula en las células sanas que rodean las células cancerosas, y, como consecuencia, puede hacer disminuir la sensibilidad del cáncer en el tratamiento
Esta acumulación de platino en los fibroblastos generaba la activación de determinados genes, vinculados a una mala respuesta al tratamiento con quimioterapia y a la progresión tumoral, entre ellos, los relacionados con la proteína TGF-β, que estimula a los mismos fibroblastos y provoca que ayuden a las células tumorales que han sobrevivido a la quimioterapia a progresar de nuevo. En este sentido, el Dr. Alexandre Calon, responsable del Laboratorio de Investigación traslacional en microambiente tumoral del IMIM-Hospital del Mar, ha apuntado que “la activación de los fibroblastos por el oxaliplatino puede generar mecanismos de resistencia a la misma quimioterapia”.
Actualmente, no se dispone de marcadores predictivos de respuesta a la quimioterapia en cáncer de colon y recto. En este sentido, este trabajo ha permitido comprobar con muestras de una treintena de pacientes, de antes y de después de someterse a quimioterapia, que los niveles de otra proteína, la periostina, son un indicador de actividad de TGF-β en los fibroblastos y funcionan como un buen marcador de respuesta a la quimioterapia. Así, esta respuesta era mala en aquellas personas en las que los niveles de periostina eran elevados antes de recibir las primeras dosis o en aquellos que eran bajos, pero se disparaban después del tratamiento. Asimismo, en modelos de ratón se certificó que en aquellos en los cuales se provocaban niveles más altos de esta proteína, el tratamiento contra el tumor pierde efectividad.
“Hemos descubierto un mecanismo de resistencia al oxaliplatino y un marcador de esta resistencia en pacientes con cáncer de colon y recto”, ha informado la Dra. Jenniffer Linares, primera autora del estudio. Un hecho que demuestra, según el Dr. Calon, que hay que tener en cuenta el entorno del tumor a la hora de desarrollar los tratamientos contra el cáncer. “Las quimioterapias se evalúan en relación con su efectividad sobre las células cancerosas, no sobre las células sanas que forman el microambiente tumoral, que protege al tumor”.
Los investigadores trabajan ahora para desarrollar un nuevo tipo de abordaje que permita restaurar la capacidad de la quimioterapia sobre las células tumorales. Lo han hecho en un nuevo estudio pendiente de publicación que se basa en la combinación de la medicación con un péptido que evita que el platino se acumule en los fibroblastos.
El estudio, publicado en Nature Communications, destaca el protagonismo de las células no tumorales y abre la puerta a una estrategia de oncología de precisión basada en la diversidad de mecanismos de sensibilidad y una acción más personalizada