La Organización Nacional de Ciegos Españoles (ONCE) y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) trabajan conjuntamente en dos proyectos de investigación para avanzar en el diagnóstico y tratamiento de patologías oculares causantes de ceguera.
Uno de estos proyectos está liderado por la doctora Carmen Ayuso, directora científica del IIS-FJD, y su objetivo es profundizar en el estudio de las distrofias hereditarias de retina causadas por el gen PRPH2 a través de estudios de correlación genotipo-fenotipo y la búsqueda de nuevos casos y posibles alelos modificadores.
Las distrofias hereditarias de retina (DHR) son un grupo de enfermedades raras que afectan a uno de cada 3.000 a 4.000 personas, siendo responsables del 5% de los casos de ceguera en el mundo occidental. Dentro de estas enfermedades existe una alta variabilidad, la cual depende de las células de la retina que se encuentren afectadas en cada caso. Esto divide las DHR en formas periféricas, en las cuales el campo visual queda reducido permaneciendo un pequeño islote central de visión, y formas centrales, donde ocurre lo contrario.
Existen numerosos genes asociados a DHR, pero uno de los que se encuentra más frecuentemente entre las familias que presentan una herencia autosómica dominante es PRPH2
También existe variabilidad en la forma en que se transmiten a la descendencia, ya que pueden ser causadas por genes que se encuentran en el cromosoma X, dando lugar a una “herencia ligada al X”, o genes que se encuentran en alguno de los cromosomas no sexuales, lo cual se denomina “herencia autosómica”.
Existen numerosos genes asociados a DHR, pero uno de los que se encuentra más frecuentemente entre las familias que presentan una herencia autosómica dominante es PRPH2. Tanto es así, que explicaría la enfermedad en el 7 por ciento de las familias con retinosis pigmentaria autosómica dominante y hasta el tres de cada diez familias con distrofia macular autosómica dominante estudiadas en el Servicio de Genética del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, cuya jefatura ostenta también la doctora Ayuso, lo que supone el 4% del total de las familias.
Otra de las características del gen PRPH2 es que las alteraciones que se producen en él pueden dar lugar a distintos tipos de DHR. Hoy en día se han encontrado unas 280 mutaciones causantes de enfermedad en este gen, pero se desconoce por qué existe una variabilidad tan grande asociada a él.
Por ello, en este proyecto se pretende profundizar en el estudio de PRPH2 con el fin de definir la enfermedad causada por alteraciones en él y facilitar su diagnóstico. Concretamente, este estudio permitiría contribuir al conocimiento sobre las DHR asociadas a PRPH2, uno de los genes que más frecuentemente causan estas enfermedades, lo que ayudaría a entenderlas mejor. Además, podría tener una importante repercusión en el manejo clínico y terapéutico de los pacientes, ya que podría contribuir al diagnóstico genético y, eventualmente, a su inclusión en nuevos estudios o ensayos clínicos. También tendría gran repercusión en el asesoramiento genético, permitiendo la prevención o el abordaje temprano de la enfermedad entre sus familiares.
DIAGNÓSTICO GENÉTICO
El segundo proyecto del IIS-FJD en colaboración con la ONCE estudia las causas genéticas de la hipoplasia de la fóvea, la parte central de la retina que es responsable de la agudeza visual. En este proyecto, liderado por la Dra. Marta Cortón, investigadora del IIS-FJD, participa un equipo multidisciplinar de investigadores moleculares, bioinformáticos y clínicos, que son miembros adscritos al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), dependiente del Instituto de Salud Carlos III.
La Dra. Cortón dirige el Grupo de Patologías del Desarrollo Ocular, cuyo principal objetivo es la mejora del diagnóstico genético de las patologías oculares congénitas, unas de principales causas de ceguera en niños, con una incidencia de 3-4:10.000 individuos en España.
Las patologías que afectan al desarrollo de la fóvea son altamente incapacitantes y presentan gran solapamiento clínico, en donde la hipoplasia foveal puede aparecer aislada, pero habitualmente suele ir acompañada de otras anomalías oculares o sistémicas
Las patologías que afectan al desarrollo de la fóvea son altamente incapacitantes y presentan gran solapamiento clínico, en donde la hipoplasia foveal puede aparecer aislada, pero habitualmente suele ir acompañada de otras anomalías oculares o sistémicas. El gen PAX6, principal causa de la aniridia congénita, parece jugar un papel importante en el desarrollo de la retina y, en especial, de la fóvea. Sin embargo, existen muchos interrogantes por resolver relacionados con los mecanismos etiopatogénicos involucrados, el espectro mutacional asociado, posibles correlaciones genotipo-fenotipo que expliquen la variabilidad clínica y otros aspectos epidemiológicos.
Aunque han sido implicados hasta la fecha más de dos decenas de genes, principalmente asociados a aniridia congénita, albinismo o distrofias de retina congénitas, no se llega a identificar la causa genética en más del 50% de los pacientes con hipoplasia foveal, principalmente aquellos con formas aisladas.
En el trabajo, titulado “Profundizando en las bases moleculares de la hipoplasia foveal mediante secuenciación de nanoporos y el desarrollo de nuevos modelos celulares basados en hiPSCs”, se utilizará una nueva aproximación de secuenciación de tercera generación con el objetivo de mejorar el diagnóstico genético de la hipoplasia foveal. Junto con la secuenciación del genoma completo, esta técnica tiene gran potencial para identificar variantes estructurales y en regiones intrónicas y/o reguladoras, en los genes asociados a hipoplasia foveal, además de nuevos genes.
Por otro lado, la ausencia de la fóvea en la retina de los principales animales utilizados como modelos experimentales en investigación biomédica, lastra el desarrollo de nuevas terapias. En este proyecto, se plantea el uso de células madre pluripotenciales inducidas (hiPSCs) de pacientes con hipoplasia foveal de distintas etiologías, como modelos de retinogénesis con el objetivo de estudiar las bases moleculares asociadas al incorrecto desarrollo de la fóvea. Estos nuevos modelos se podrán utilizar en futuros desarrollos de terapia celular o génica.