El Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO y el Hospital del Mar Research Institute (HMRIB) han diseñado una innovadora terapia basada en células CAR-T, capaz de desencadenar una fuerte respuesta antitumoral frente a las células que presentan la proteína p95HER2. Esta proteína se encuentra de manera específica en un tercio de los tumores HER2+ y, además, la terapia puede secretar un anticuerpo biespecífico que identifica las células con sobreexpresión de HER2, activando tanto a las CAR-T como a otras células inmunitarias presentes en el microambiente tumoral.
Esta nueva generación de CAR-T ha sido evaluada en modelos preclínicos de tumores HER2+ que expresan p95HER2, obtenidos de pacientes. Los resultados muestran una respuesta antitumoral completa, duradera y segura. Además, los hallazgos, publicados hoy en Nature Communications, han servido como base para solicitar un ensayo clínico de fase I, con el objetivo de probar esta terapia en pacientes con tumores impulsados por la sobreexpresión de HER2.
Desde 2019, la Asociación Española Contra el Cáncer, con el apoyo de Ausonia, ha financiado esta investigación a través del proyecto “Nuevas estrategias para tratar el cáncer de mama positivo para HER2”, coordinado por el Dr. Joaquin Arribas, profesor ICREA, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO y director del Instituto de Investigación del Hospital del Mar (HMRI). Además, su laboratorio cuenta con el apoyo de la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) desde 2007.
En condiciones normales, la proteína HER2 desempeña un papel crucial en el desarrollo y crecimiento de células epiteliales. Sin embargo, su sobreexpresión provoca una proliferación descontrolada de células, contribuyendo al desarrollo y progresión del cáncer. Se calcula que el 4% de los tumores sobreexpresan HER2, y esta cifra asciende al 15% en el cáncer de mama. Más de un tercio de estos tumores presentan además una variante alterada conocida como p95HER2, asociada con una mayor agresividad.
“HER2 es, sin duda, el receptor más estudiado en el desarrollo de terapias contra el cáncer, especialmente en cáncer de mama y gástrico”
“HER2 es, sin duda, el receptor más estudiado en el desarrollo de terapias contra el cáncer, especialmente en cáncer de mama y gástrico”, señala el Dr. Joaquin Arribas. “Aunque se han desarrollado múltiples tratamientos para este tipo de tumores, todavía hay un porcentaje significativo de pacientes, hasta un tercio de las personas con cáncer de mama HER2+ avanzado, que no responden a estas terapias”.
Como parte del Programa CAIMI de la Fundación BBVA, la investigación del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO se enfoca en avanzar en nuevas terapias que fortalezcan la respuesta inmunitaria contra tumores impulsados por HER2.
UNA PROTEÍNA QUE FUNCIONA COMO ANTÍGENO ESPECÍFICO DEL TUMOR
En los últimos años, este equipo desarrolló un anticuerpo contra p95HER2, demostrando que esta proteína, a diferencia de HER2, es un antígeno específico del tumor y no genera toxicidad. También crearon un anticuerpo biespecífico y una terapia CAR-T de segunda generación, ambos dirigidos contra p95HER2. Aunque estas estrategias mostraron seguridad y eficacia en líneas celulares y modelos PDX de cáncer de mama HER2+, las respuestas en estos modelos no fueron duraderas.
“Para terapias celulares como las CAR-T en tumores sólidos, debemos idear estrategias que amplifiquen la respuesta inmunitaria del paciente”, indica la Dra. Macarena Román, investigadora postdoctoral del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO y del Instituto de Investigación del Hospital del Mar, y primera autora del estudio. “Por esta razón, decidimos crear una CAR-T de última generación, equipada con herramientas capaces de potenciar una respuesta inmunitaria eficaz, duradera y segura contra el tumor”, añade.
UNA RESPUESTA DE CAR-T COMPLETA Y DURADERA
Los investigadores diseñaron esta CAR-T con un receptor para p95HER2 y un activador, además de dotarla de la capacidad de secretar un anticuerpo biespecífico BiTE, llamado TECH2Me. Este anticuerpo tiene una afinidad moderada hacia HER2 para evitar toxicidad en células sanas y puede activar tanto a las CAR-T como a otras células T del microambiente tumoral.
“En modelos in vitro e in vivo, observamos que esta nueva CAR-T generaba una respuesta completa, duradera y segura. En modelos PDX de cáncer de mama HER2+ con p95HER2 derivados de pacientes, vimos cómo en la mayoría de los ratones los tumores se reducían hasta desaparecer, permitiendo que los animales vivieran durante meses con buena calidad de vida”, explica la Dra. Román. “Hemos obtenido resultados prometedores, pero es fundamental validar estos datos en un ensayo clínico para confirmar la seguridad y, posteriormente, la eficacia”.
"Planeamos reclutar a una quincena de pacientes con tumores impulsados por HER2 que hayan agotado todas las opciones disponibles, abriendo la puerta a futuros avances en esta terapia y a una selección más precisa de los pacientes que podrían beneficiarse de ella"
El VHIO ya ha solicitado la autorización para un ensayo clínico de fase I que evalúe la seguridad de esta terapia en pacientes. “Nuestro objetivo es iniciar el ensayo el próximo año, con financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer y el Instituto de Salud Carlos III. Planeamos reclutar a una quincena de pacientes con tumores impulsados por HER2 que hayan agotado todas las opciones disponibles, abriendo la puerta a futuros avances en esta terapia y a una selección más precisa de los pacientes que podrían beneficiarse de ella”, concluye el Dr. Joaquin Arribas.
Esta investigación forma parte del consorcio europeo Inmune Image, en el cual participa el VHIO. Este proyecto busca desarrollar e implementar una plataforma no invasiva de imagen molecular para estudiar la activación y dinámica de las células inmunitarias en oncología y enfermedades inflamatorias, tanto en modelos animales como en pacientes.