Investigadores de Mass General Brigham (Estados Unidos), en colaboración con compañeros del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) también en EEUU, han creado un algoritmo para evaluar, de manera imparcial, cómo los modelos de la enfermedad de Alzheimer imitan la función y los patrones de expresión genética observados en los cerebros de los pacientes.
Sus resultados, publicados en 'Neuron', identifican vías compartidas cruciales, lo que confirma que el modelo de 'Alzhéimer en placa' se puede utilizar para evaluar nuevos medicamentos con precisión y rapidez, así como para señalar el camino hacia el descubrimiento de medicamentos.
"Nuestro objetivo es encontrar el mejor modelo con la actividad más similar a la que observamos en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Desarrollamos este modelo de cultivo celular en 3D para el Alzheimer hace 10 años. Ahora tenemos los datos que muestran que este modelo puede acelerar el descubrimiento de fármacos", comenta la coautora principal Doo Yeon Kim, del Departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts (MGH), miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham.
El nuevo estudio fue posible gracias a una colaboración entre investigadores con experiencia en neurología y sistemas basados en datos, con el objetivo compartido de encontrar mejores tratamientos para la enfermedad de Alzheimer (EA). Durante décadas, el campo de la investigación de la EA se ha enfrentado a desafíos debido a algunas de las limitaciones de los modelos de ratones de la enfermedad, que no desarrollan placas amiloides u otras características distintivas de la EA observadas en humanos.
Han desarrollado diferentes modelos, pero, hasta ahora, no había sido posible determinar en qué medida estos modelos reflejan con precisión los cambios moleculares y funcionales observados en el cerebro
Los investigadores han desarrollado diferentes modelos, pero, hasta ahora, no había sido posible determinar en qué medida estos modelos reflejan con precisión los cambios moleculares y funcionales observados en el cerebro. "Nos enfrentamos a un desafío fundamental: comprender qué modelos reflejan verdaderamente la complejidad del Alzheimer en el cerebro humano. Al cambiar el enfoque de los genes individuales a las vías biológicas más amplias que configuran, hemos creado un sistema que transforma la forma en que descubrimos y probamos medicamentos", apostilla el coautor principal Winston Hide, del Departamento de Patología del BIDMC.
Para abordar esta necesidad, el equipo de investigación, principales, desarrolló una nueva plataforma de análisis de actividad de vías integrativas (IPAA). La plataforma puede determinar qué modelos recapitulan con mayor precisión los cambios funcionales observados en la enfermedad de Alzheimer e identificar las vías más relevantes para el descubrimiento de fármacos.
Descubrieron que un inhibidor clínico de p38 MAPK, que aún no se ha probado en pacientes con EA, es muy eficaz para reducir la patología de la EA en un plato, lo que destaca su potencial para futuros ensayos clínicos
En su artículo, los investigadores identificaron 83 vías desreguladas compartidas entre muestras cerebrales de pacientes fallecidos con enfermedad de Alzheimer y modelos celulares 3D. Los investigadores analizaron una vía (la proteína quinasa activada por mitógeno p38 [MAPK]) como prueba de concepto, probando medicamentos que se dirigen a esta vía. Curiosamente, descubrieron que un inhibidor clínico de p38 MAPK, que aún no se ha probado en pacientes con EA, es muy eficaz para reducir la patología de la EA en un plato, lo que destaca su potencial para futuros ensayos clínicos.
Lo que es aún más convincente es que sus hallazgos van más allá de una única vía: la capacidad de la plataforma para identificar dianas farmacológicas prometedoras, combinada con la velocidad y la escalabilidad del modelo de placa de Alzheimer, permite la prueba simultánea de múltiples fármacos para identificar posibles terapias. Los investigadores ya han probado cientos de fármacos aprobados y productos naturales utilizando el modelo de placa de Alzheimer, lo que prepara el terreno para los ensayos clínicos.