La malaria es una enfermedad transmitida por mosquitos que, solo en 2022, afectó a 249 millones de personas y causó 608.000 muertes en todo el mundo. Actualmente, los tratamientos de primera línea para pacientes con malaria no complicada se centran en terapias combinadas basadas en ART, que combinan derivados del ART con un fármaco asociado.
El compuesto ART ayuda a reducir la cantidad de parásitos durante los primeros tres días de tratamiento, mientras que el fármaco asociado elimina los parásitos restantes. Sin embargo, Plasmodium falciparum (P. falciparum), la especie más mortífera de Plasmodium que causa malaria en humanos, está desarrollando una resistencia parcial al TAR que está muy extendida en todo el sudeste asiático y ahora se ha detectado en África.
Ahora, investigadores de la Alianza Singapur - MIT para la Investigación y la Tecnología (SMART), en colaboración con el MIT, el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia y la Universidad Tecnológica de Nanyang en Singapur (NTU Singapur), han descubierto un nuevo vínculo entre la capacidad de los parásitos de la malaria para desarrollar resistencia al antipalúdicoartemisinina (ART), a través de un proceso celular.
Peter Dedon: “Nuestra investigación, la primera de su tipo, muestra cómo la modificación del ARNt influye directamente en la resistencia del parásito al ART"
Este proceso celular es conocido como modificación de transferencia de ácido ribonucleico (tRNA), y permite que las células respondan rápidamente al estrés alterando las moléculas de ARN dentro de una célula. Este descubrimiento avanza en la comprensión de cómo los parásitos de la malaria responden al estrés inducido por los medicamentos y desarrollan resistencia, y allana el terreno para el desarrollo de nuevos fármacos que la combatan.
Los investigadores descubrieron que un cambio en un único ARNt, una pequeña molécula de ARN que participa en la traducción de la información genética del ARN a la proteína, proporciona al parásito de la malaria la capacidad de superar el estrés farmacológico.
El estudio, publicado en la revista Nature Microbiology, describe cómo la modificación del ARNt puede alterar la respuesta del parásito al TAR y ayudarlo a sobrevivir al estrés inducido por el TAR al cambiar su perfil de expresión de proteínas, lo que hace que el parásito sea más resistente al fármaco.
La resistencia parcial al TAR provoca un retraso en la erradicación de los parásitos de la malaria después del tratamiento con terapias combinadas basadas en TAR, lo que hace que estas terapias sean menos efectivas y susceptibles al fracaso del tratamiento.
“Nuestra investigación, la primera de su tipo, muestra cómo la modificación del ARNt influye directamente en la resistencia del parásito al ART, destacando el impacto potencial de las modificaciones del ARN tanto en la enfermedad como en la salud. Si bien las modificaciones del ARN existen desde hace décadas, su papel en la regulación de los procesos celulares es un campo emergente”, afirma Peter Dedon, investigador principal codirector de SMART AMR, profesor Underwood-Prescott de Ingeniería Biológica en el MIT, y uno de los autores del artículo.
Por su parte, la doctora Jennifer L. Small-Saunders, profesora asistente de medicina en la División de Enfermedades Infecciosas de CUIMC y primera autora del artículo, añade que “la creciente resistencia de la malaria a la artemisinina es una crisis global que exige nuevas estrategias y terapias. Los mecanismos detrás de esta resistencia son complejos y multifacéticos, pero nuestro estudio revela un vínculo crítico. Descubrimos que la capacidad del parásito para sobrevivir a una dosis letal de artemisinina está relacionada con la regulación negativa de una modificación específica del ARNt. Este descubrimiento allana el camino para nuevas estrategias para combatir esta creciente amenaza global”.
De este modo, los investigadores estudiaron el papel de la epitranscriptómica (el estudio de las modificaciones del ARN dentro de una célula) a la hora de influir en la resistencia a los medicamentos en la malaria. Para ello, aprovecharon la tecnología y las técnicas avanzadas para el análisis epitranscriptómico desarrolladas en SMART.
Jennifer L. Small-Saunders: “La creciente resistencia de la malaria a la artemisinina es una crisis global que exige nuevas estrategias y terapias"
Se trata de aislar el ARN de interés, el ARNt, y emplear espectrometría de masas para identificar las diferentes modificaciones presentes. Así, aislaron y compararon los parásitos de la malaria sensibles y resistentes a los medicamentos, algunos de los cuales fueron tratados con TAR y otros no fueron tratados como controles.
El análisis reveló cambios en las modificaciones del ARNt de los parásitos resistentes a los medicamentos, y estas modificaciones estaban relacionadas con el aumento o la disminución de la traducción de genes específicos en los parásitos. Además, se descubrió también que el proceso de traducción alterado era el mecanismo subyacente del aumento observado en la resistencia a los medicamentos.
Este descubrimiento amplía también la comprensión de cómo los microbios y las células cancerosas explotan la función normal de las modificaciones del ARN para frustrar los efectos tóxicos de los fármacos y otras terapias. La nueva investigación sienta las bases para el desarrollo de mejores herramientas que estudien las modificaciones del ARN y su papel en la resistencia. A su vez, abre nuevas vías para el desarrollo de fármacos.