Ahondar en el conocimiento de la reprogramación metabólica de las células tumorales es la base del nuevo descubrimiento del CiMUS de la USC. El grupo liderado por Román Pérez-Fernández, acaba de desvelar que la proteína POU1F1, a través de la regulación de LDHA, es capaz de modificar el fenotipo de las células cancerosas y favorecer la progresión tumoral y la metástasis. El hallazgo, que abre la puerta a nuevas y esperanzadoras estrategias terapéuticas en cáncer, acaba de publicarse en la prestigiosa revista Oncogene, del grupo editorial Springer-Nature.
La reprogramación del metabolismo celular, un sello de identidad en la investigación en cáncer
La reprogramación metabólica se considera un sello distintivo del cáncer. El llamado efecto Warburg en células tumorales es conocido desde hace casi un siglo, pero los factores específicos que la regulan (generación de lactato) y sus efectos en las células y en el microambiente tumoral todavía no se conocen bien.
En este trabajo, utilizando líneas celulares de cáncer de mama, cultivos primarios humanos de tumores de mama y modelos de ratones inmunodeficientes, el equipo coordinado por Román Pérez del CiMUS demostró que el factor de transcripción POU1F1 está funcional y clínicamente relacionado con la reprogramación metabólica en las células del cáncer de mama y con la activación de los fibroblastos, el tipo más común de las células de la masa tumoral. “El lactato aumenta la proliferación, la migración y la invasión de las células del cáncer de mama. Además, activa los fibroblastos normales transformándolos en fibroblastos asociados al cáncer. Clínicamente, en pacientes con cáncer de mama, una mayor expresión de POU1F1 y LDHA se relaciona con la formación de metástasis. Nuestros datos indican que POU1F1 induce una reprogramación metabólica por medio de la regulación de LDHA en células tumorales de mama humanas, modificando tanto el fenotipo/características de las células cancerosas como de los fibroblastos, y promoviendo progresión tumoral”, explica el primer firmante del artículo Anxo Martínez-Ordóñez.
CRONOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN DE POU1F1 EN CÁNCER DE MAMA
El papel de la proteína o factor de transcripción POU1F1 en el desarrollo de la glándula hipofis y su homeostasis es bien conocido. Sin embargo, también se expresa en tejidos como la mama humana. El grupo que dirige Pérez-Fernández lleva varios años estudiando el papel de POU1F1 en el cáncer de mama, partiendo de que los niveles altos de POU1F1 inducen la promoción de tumores y la metástasis.
Al comienzo de la investigación “observamos que POU1F1 inducía un claro enriquecimiento en la vía de la glucólisis. El análisis bioinformático adicional no sólo confirmaría que el cáncer de mama depende de una mayor actividad glucolítica para progresar, sino que también muestra una correlación positiva entre POU1F1 y Lactato deshidrogenasa A (LDHA), la enzima clave que genera lactato. Estos interesantes datos preliminares sugirieron un vínculo entre la glucólisis aeróbica y POU1F1 a través de la regulación de LDHA”, aclara Martinez-Ordoñez.
El trabajo, publicado en la revista Oncogene, del grupo editorial SpringerNature, constituye una novedosa diana terapéutica en el abordaje del cáncer
Para evaluar la hipótesis de que POU1F1 podría regular el gen LDHA a nivel transcripcional, comenzaron a generar líneas celulares de cáncer de mama con sobreexpresión de POU1F1 y eliminación de LDHA. Después evaluaron las características clave in vitro de la progresión del cáncer. Una vez obtuvieron resultados en línea con su hipótesis, pasaron a modelos in vivo, para los que usaron ratones inmunodeficientes. “Como esperábamos, sostiene Román Pérez, POU1F1 aumentó mucho el volumen del tumor en comparación con los controles. En colaboración con el Dr. Pablo Aguiar del grupo de Imagen Molecular en el IDIS, y utilizando imágenes por PET/CTC, frecuentemente utilizadas en la práctica clínica con pacientes, se demostró una mayor captación de glucosa marcada en esos tumores, que disminuye significativamente cuando se elimina LDHA. Además, el análisis de datos de pacientes con cáncer de mama demostró que la expresión de POU1F1 / LDHA se asoció con un peor pronóstico”.
Para finalizar el proyecto y dado que cada vez existían más evidencias que conectaban la reprogramación metabólica con la modulación del microambiente tumoral, estudiaron si el POU1F1 pudiera tener un impacto en los fibroblastos. Demostraron que los fibroblastos normales se transformaban hacia un fenotipo tumoral, colaborando de esta forma con las propias células tumorales, induciendo una mayor progresión tumoral.