La miocardiopatía hipertrófica es una de las principales causas de muerte cardíaca en personas menores de 35 años. La fibrilación auricular, la insuficiencia cardíaca y el accidente cerebrovascular pueden generar muchos problemas de salud graves. El estudio de las enfermedades cardiovasculares ha dado lugar a un nuevo descubrimiento sobre la salud del corazón y los músculos.
Los científicos del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular en Alemania han descubierto grandes avances en el educio del músculo cardíaco en mamíferos. Los expertos han tomado la primera imagen real en 3D del grueso filamento, un estudio que proporciona información sobre la organización fundamental y la regulación de los filamentos gruesos cardíacos en los vertebrados. "El músculo cardíaco es el motor central del cuerpo humano. Por supuesto, es más fácil reparar un motor averiado si se sabe cómo está construido y cómo funciona", afirma Stefan Raunser, investigador principal.
"Sólo nos dicen poco sobre cómo la interacción dinámica y altamente variable de los componentes musculares mueve el músculo en su entorno nativo"
"Al comienzo de nuestra investigación sobre los músculos, visualizamos con éxito la estructura de los componentes esenciales de los músculos y cómo interactúan mediante criomicroscopía electrónica. Sin embargo, se trataba de imágenes estáticas de proteínas extraídas de la célula viva. Sólo nos dicen poco sobre cómo la interacción dinámica y altamente variable de los componentes musculares mueve el músculo en su entorno nativo", ha añadido.
Los músculos esqueléticos y cardíacos se contraen mediante la interacción de dos tipos de filamentos proteicos paralelos en el sarcómero: delgados y gruesos. El sarcómero se subdivide en varias regiones, llamadas zonas y bandas, en las que estos filamentos se disponen de diferentes formas. El filamento delgado está formado por actina F, troponina, tropomiosina y nebulina. El filamento grueso está formado por miosina, titina y proteína C fijadora de miosina (MyBP-C).
Una imagen detallada del filamento grueso sería de inmensa importancia para desarrollar estrategias terapéuticas para curar estas enfermedades, pero hasta ahora no se ha encontrado
Este último puede formar enlaces entre los filamentos, mientras que la miosina, la llamada proteína motora, interactúa con el filamento delgado para generar fuerza y contracción muscular. Las alteraciones en las proteínas de los filamentos gruesos están asociadas con enfermedades musculares. Una imagen detallada del filamento grueso sería de inmensa importancia para desarrollar estrategias terapéuticas para curar estas enfermedades, pero hasta ahora no se ha encontrado.
HITOS EN LA INVESTIGACIÓN MUSCULAR
"Si se quiere comprender completamente cómo funciona el músculo a nivel molecular, es necesario imaginarse sus componentes en su entorno natural, uno de los mayores desafíos de la investigación biológica actual que no se puede abordar con los enfoques experimentales tradicionales", ha señalado Raunser.
Para superar este obstáculo, su equipo desarrolló un flujo de trabajo de criotomografía electrónica diseñado específicamente para la investigación de muestras de músculo: los científicos congelan instantáneamente muestras de músculo cardíaco de mamíferos, producidas por el grupo Gautel en Londres, a una temperatura muy baja (-175 °C). Esto preserva su hidratación y estructura fina y, por tanto, su estado original. Luego se aplica un haz de iones enfocado (fresado FIB) para adelgazar las muestras hasta un espesor ideal de alrededor de 100 nanómetros para el microscopio electrónico de transmisión, que adquiere múltiples imágenes a medida que la muestra se inclina a lo largo de un eje.
El grupo de Raunser aplicó con éxito el flujo de trabajo personalizado, lo que dio como resultado dos publicaciones innovadoras: produjeron las primeras imágenes de alta resolución del sarcómero y de una proteína muscular hasta ahora nebulosa llamada nebulina
Finalmente, los métodos computacionales reconstruyen una imagen tridimensional en alta resolución. En los últimos años, el grupo de Raunser aplicó con éxito el flujo de trabajo personalizado, lo que dio como resultado dos publicaciones innovadoras: produjeron las primeras imágenes de alta resolución del sarcómero y de una proteína muscular hasta ahora nebulosa llamada nebulina.
Ambos estudios proporcionan información sin precedentes sobre la organización tridimensional de las proteínas musculares en el sarcómero, por ejemplo, cómo la miosina se une a la actina para controlar la contracción muscular y cómo la nebulina se une a la actina para estabilizarla y determinar su longitud.
COMPLETANDO LA PINTURA
En su estudio actual, los científicos produjeron la primera imagen de alta resolución del filamento grueso cardíaco que se extiende a lo largo de varias regiones del sarcómero. "Con una longitud de 500 nm, se trata de la estructura más grande y larga jamás resuelta mediante crio-ET", afirma Davide Tamborrini del MPI Dortmund, primer autor del estudio.
Aún más impresionantes son los nuevos conocimientos adquiridos sobre la organización molecular del filamento grueso y, por tanto, sobre su función. La disposición de las moléculas de miosina depende de su posición en el filamento. Los científicos sospechan que esto permite que el filamento grueso detecte y procese numerosas señales de regulación muscular y, por lo tanto, regule la fuerza de la contracción muscular dependiendo de la región del sarcómero.
Las cadenas de titina se entrelazan con la miosina, actuando como un andamio para su ensamblaje y probablemente orquestando una activación del sarcómero que depende de la longitud
También revelaron cómo discurren las cadenas de titina a lo largo del filamento. Las cadenas de titina se entrelazan con la miosina, actuando como un andamio para su ensamblaje y probablemente orquestando una activación del sarcómero que depende de la longitud.
"Nuestro objetivo es pintar algún día una imagen completa del sarcómero. La imagen del filamento grueso en este estudio es "sólo" una instantánea del estado relajado del músculo. Para entender completamente cómo funciona el sarcómero y cómo se regula, queremos analizarlo en diferentes estados, por ejemplo durante la contracción", afirma Raunser.