Una nueva investigación del Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Reino Unido resuelve el misterio de qué impulsa los reordenamientos genómicos que causan el desarrollo y la evolución agresivos de los tumores de osteosarcoma.
El osteosarcoma es un tipo de cáncer óseo agresivo que afecta con mayor frecuencia a niños y adultos jóvenes de entre 10 y 20 años, durante períodos de rápido crecimiento óseo. Aunque es poco frecuente, tiene un impacto significativo en los jóvenes y sus familias, ya que el tratamiento puede requerir cirugía o amputación. También tiene el potencial de propagarse a otros órganos, más comúnmente a los pulmones.
El trabajo, publicada en la revista 'Cell', es una colaboración entre investigadores del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI), el University College de Londres (UCL) , el Royal National Orthopaedic Hospital y el laboratorio de I+D de Genomics England, todos en Reino Unido.
Los investigadores identificaron un nuevo mecanismo de mutación, llamado cromotripsis por pérdida-translocación-amplificación (LTA), que está presente en aproximadamente el 50% de los casos de osteosarcoma de alto grado
Al analizar la mayor colección de datos del genoma completo de pacientes con osteosarcoma, los investigadores identificaron un nuevo mecanismo de mutación, llamado cromotripsis por pérdida-translocación-amplificación (LTA), que está presente en aproximadamente el 50% de los casos de osteosarcoma de alto grado. Este hallazgo explica la biología única que hace que este tipo de tumor sea tan agresivo y los altos niveles de inestabilidad genómica observados en las células cancerosas del osteosarcoma.
El estudio también presenta un biomarcador pronóstico (una característica biológica de las células cancerosas que puede ayudar a predecir el pronóstico del paciente) que podría usarse para anticipar el curso probable de la enfermedad.
"Sabemos desde hace años que las células del osteosarcoma tienen algunos de los genomas más complejos que se observan en los cánceres humanos, pero no podíamos explicar los mecanismos que se esconden detrás de esto", afirma Isidro Cortes-Ciriano, jefe de grupo en EMBL-EBI y coautor principal del estudio.
"Al estudiar las anomalías genéticas en diferentes regiones de cada tumor y utilizar nuevas tecnologías que nos permiten leer grandes tramos de ADN, hemos podido entender cómo se rompen y reorganizan los cromosomas, y cómo esto afecta a la progresión de la enfermedad del osteosarcoma", afirma.
Analizó múltiples regiones de cada tumor de osteosarcoma mediante secuenciación de lectura larga
Este estudio analizó múltiples regiones de cada tumor de osteosarcoma mediante secuenciación de lectura larga. Este enfoque fue crucial para identificar el mecanismo de cromotripsis de LTA y descubrir que los cromosomas reorganizados en las células cancerosas continúan adquiriendo anomalías adicionales a medida que avanza el cáncer. Esto ayuda a que los tumores evadan el tratamiento.
Los investigadores también analizaron datos de secuenciación del genoma completo de más de 5.300 tumores de diversos tipos de cáncer. A través de este análisis más amplio, los investigadores identificaron que las anomalías cromosómicas muy complejas en varios tipos de cáncer surgen porque los cromosomas afectados por la cromotripsis son altamente inestables. Este hallazgo tiene implicaciones significativas para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, lo que sugiere que la inestabilidad genómica de los cromosomas complejos observada en la progresión del osteosarcoma también es relevante para otros tipos de cáncer.
"Nuestro análisis adicional de diferentes tipos de tumores ha demostrado que los cromosomas afectados por reordenamientos genómicos complejos también son comunes e inestables en otros tipos de cáncer", agrega José Espejo Valle-Inclán, coautor principal del estudio y ex investigador postdoctoral en EMBL-EBI, actualmente líder de grupo en el Centro de Cáncer de Páncreas Botton-Champalimaud (Portugal).
"Esto tiene un gran impacto en nuestra comprensión general del desarrollo del cáncer, lo que resalta la importancia de invertir en estudios que exploren estos mecanismos", añade.
Los investigadores descubrieron la prevalencia de cromotripsis LTA en aproximadamente el 50% de los osteosarcomas de alto grado tanto pediátricos como adultos
Esta investigación utilizó datos del Proyecto 100.000 Genomas, un estudio pionero dirigido por Genomics England y NHS England que secuenció genomas completos de pacientes del NHS afectados por enfermedades raras o cáncer. Al analizar datos genómicos de una gran cohorte de pacientes con osteosarcoma, los investigadores descubrieron la prevalencia de cromotripsis LTA en aproximadamente el 50% de los osteosarcomas de alto grado tanto pediátricos como adultos. Sin embargo, ocurre muy raramente en otros tipos de cáncer, lo que resalta la necesidad de un análisis a gran escala de cánceres raros para identificar las mutaciones distintivas que sustentan su evolución.
"Estos descubrimientos contribuyen en gran medida a mejorar nuestra comprensión de los factores que impulsan la progresión de este agresivo tipo de cáncer de huesos y cómo puede desarrollarse en un paciente", subraya Greg Elgar, director de I+D de secuenciación en Genomics England.
"Con el tiempo, los nuevos conocimientos podrían conducir a mejores opciones de tratamiento y resultados para los pacientes mediante una atención más específica. La investigación demuestra lo que se puede lograr cuando el ámbito académico, la práctica clínica y el NHS trabajan juntos y combinan esfuerzos de investigación y desarrollo en estas tres áreas", concluye.
Predecir el pronóstico (el curso probable de la enfermedad) para los pacientes con osteosarcoma sigue siendo una necesidad importante no satisfecha. Como parte de este estudio, el equipo también presentó un nuevo biomarcador pronóstico para el osteosarcoma: la pérdida de heterocigosidad (LOH). La LOH se produce cuando se pierde una copia de una región genómica. En el osteosarcoma, un alto grado de LOH en todo el genoma predice una menor probabilidad de supervivencia.
"Este biomarcador podría ayudarnos a identificar a los pacientes que probablemente no se beneficien de un tratamiento que puede tener efectos muy desagradables y que los pacientes encuentran difíciles de tolerar"
"Este biomarcador podría ayudarnos a identificar a los pacientes que probablemente no se beneficien de un tratamiento que puede tener efectos muy desagradables y que los pacientes encuentran difíciles de tolerar. Esto es invaluable para brindarles a los pacientes tratamientos más personalizados y ayudar a evitar los efectos innecesarios de las terapias tóxicas", concluye Adrienne Flanagan, profesora de la UCL, histopatóloga consultora de RNOH y coautora principal del estudio.