Investigadores de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos) y Contineum Therapeutics ha desarrollado un fármaco que podría "retroceder el reloj" de la esclerosis múltiple. Su función es estimular al organismo a reponer mielina, lo que podría revertir el daño de la enfermedad.
La nueva terapia, denominada 'PIPE-307', se dirige a un receptor escurridizo de ciertas células del cerebro que las induce a madurar para convertirse en oligodendrocitos productores de mielina. Una vez bloqueado el receptor, los oligodendrocitos entran en acción, envolviendo los axones para formar una nueva vaina de mielina.
Era crucial demostrar que el receptor, conocido como M1R, estaba presente en las células que pueden reparar las fibras dañadas. El científico del Contineum y primer autor, el doctor Michael Poon, lo descubrió utilizando una toxina presente en el veneno de la serpiente mamba verde.
El trabajo está liderado por los doctores Jonah Chan y Ari Green. Chan dirigió el equipo para descubrir en 2014 que un antihistamínico oscuro conocido como clemastina podría inducir la remielinización, que nadie sabía que era posible.
"Hemos desarrollado una terapia precisa para activarla, la primera de una nueva clase de terapias para la EM"
"Hace diez años, descubrimos una forma en que el cuerpo puede regenerar su mielina en respuesta a la señal molecular correcta, retrocediendo las consecuencias de la EM", ha dicho Chan, autor principal del artículo. "Estudiando cuidadosamente la biología de la remielinización, hemos desarrollado una terapia precisa para activarla, la primera de una nueva clase de terapias para la EM", ha señalado.
EL PODER DE LA CLEMASTINA
Por alguna razón, durante la EM, las OPC se reúnen alrededor de la mielina en descomposición, pero no consiguen reconstruirla. Chan descubrió que la clemastina activaba las OPC bloqueando los receptores muscarínicos, lo que permitía a las OPC madurar y convertirse en oligodendrocitos productores de mielina.
Era la primera vez que un fármaco demostraba la capacidad de restaurar la mielina perdida en la EM
Los nervios y su mielina son muy difíciles de reparar, ya sea por esclerosis múltiple, demencia u otras lesiones. Green y Chan llevaron a cabo un ensayo con clemastina en pacientes con EM y fue un éxito, pues era la primera vez que un fármaco demostraba la capacidad de restaurar la mielina perdida en la EM. Sin embargo, a pesar de su inocuidad, la clemastina solo fue modestamente eficaz.
"La clemastina no es un fármaco dirigido, ya que afecta a varias vías diferentes del organismo", ha afirmado Green, coautor del trabajo. "Pero desde el principio vimos que su farmacología con los receptores muscarínicos podría orientarnos hacia la próxima generación de terapias reparadoras de la EM", ha agregado.
UN ESTUDIO EN FASE II
Un equipo de químicos medicinales de Contineum, dirigido por el doctor Austin Chen, se puso entonces a trabajar en el fármaco que Chan y Green habían imaginado, diseñando el PIPE-307 para bloquear con potencia el M1R y penetrar en el cerebro.
Los investigadores probaron los efectos del nuevo fármaco en OPC cultivadas en placas de Petri y en modelos animales de EM utilizando los métodos de Chan y Green para rastrear la remielinización. El 'PIPE-307' bloqueó el receptor M1R mucho mejor que la clemastina; hizo que las OPC maduraran hasta convertirse en oligodendrocitos y empezaran a mielinizar los axones cercanos; y atravesó la barrera hematoencefálica.
"El hallazgo clave fue la recuperación real de la función del sistema nervioso"
Pero lo más "revelador" para los investigadores es que invirtió la degradación observada en un modelo de ratón de EM. "Puede parecer que un fármaco funciona en estos escenarios abstractos, afectando al receptor o la célula adecuados, pero el hallazgo clave fue la recuperación real de la función del sistema nervioso", afirma Chan.
En 2021, 'PIPE-307' superó un ensayo clínico de fase I que demostró su seguridad. Actualmente se está probando en pacientes con EM en la fase II. Si tiene éxito, podría transformar el tratamiento de la esclerosis múltiple. "Todos los pacientes a los que diagnosticamos esclerosis múltiple presentan algún grado de lesión preexistente", afirma Green. "Ahora podríamos tener la oportunidad no sólo de detener su enfermedad, sino también de curarla".